正清风痛宁治疗类风湿关节炎有效性及安全性的系统评价

王宝新，李 鑫，谷 捷，黄惠勇，王建国，范伏元*，蔡 雄*

（1.湖南中医药大学中医诊断研究所，湖南 长沙410007；2.中医诊断学湖南省重点实验室，湖南 长沙410007；3.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007）

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以非化脓性增生性滑膜炎为主要临床特点的系统性、炎症性自身免疫性疾病[1]。 中国的RA 患病率约为0.32%～0.34%， 是造成人群丧失劳动力与致残的主要病因之一[2]。当前治疗RA 的主要目标是减轻患者关节疼痛、肿胀、僵硬等症状，阻止关节结构、功能继续恶化，提高患者生活自理能力[3]。 RA 临床治疗以化学药物为主，常用的药物包括缓解病情抗风湿药、非甾体类抗炎药、生物制剂及糖皮质激素等四类，上述药物虽然具有较强的抗炎和免疫抑制作用，但存在副作用大、成本高、难以改善骨破坏病情等问题[4]。 正清风痛宁、雷公藤多苷、帕夫林等中药制剂因其治疗RA 具有较好临床疗效，日益受到国内外研究者重视[5]。

目前国内治疗RA 等自身免疫疾病的药物中，正清风痛宁系列产品是主导性的中药品种。 正清风痛宁是从中药青风藤 （青藤Sinomenium acutum(Thunb.) Rehd et Wils. 及毛青藤Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. et Wils. var. cinereum Rehd.et Wils）提取得到的青藤碱精制而成的现代中药制剂[6]。 现代药理研究表明，正清风痛宁具有抗炎、镇痛、免疫抑制等作用。 国内外已开展多项正清风痛宁治疗RA 的疗效及安全性的临床试验。 本文拟对正清风痛宁治疗RA 的临床疗效及安全性进行系统评价，以期为其治疗RA 提供循证依据。

1 PRISMA 申明

此次系统评价基于目前文献证据，全程遵循国际《系统综述和荟萃分析优先报告的条目》(Preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses：the PRISMA statement）[7]对文献系统评价文献条目要求，特此声明。

2 资料与方法

2.1 文献纳入和排除标准

2.1.1 纳入标准 采用Cochrane 系统评价方法进行文献纳入（1）研究类型：临床随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）；（2） 研究对象：符合美国风湿病学会 （American College of Rheumatology，ACR）关于RA 的分类标准（1987）[5]；（3）干预措施：治疗组为口服正清风痛宁(排除离子导入、针剂注射、关节注射等其他非口服途径)，可联合化学药物，对照组为单纯口服化学药物；（4）各文献研究方法相似，有综合的统计指标。

2.1.2 排除标准 （1）原始文献未设对照组；（2）原始文献试验设计不严谨；（3）重复发表的文章（新近发表论文病例包括旧论文的病案， 旧论文排除）；（4）综述性文献。

2.2 结局指标

有效性指标：（1）有效率：总体疗效指标采用美国风湿病学会及欧洲风湿病联盟修正评价标准即ACR30、 ACR50、ACR75 评价标准[8]；（2）临床量化指标：晨僵时间；（3）实验室指标：血沉（ESR）、类风湿因子（RF）及C 反应蛋白（CRP）。 安全性指标：不良反应，包括血液毒性和胃肠道反应、皮肤反应等。

2.3 检索策略

计算机检索中国知网、维普、万方、SinoMed 及PubMed 等数据库。 对所检索文献进行手工检索，避免漏检。 检索时限：截止到2014.12.31。

2.3.1 检索关键词或主题词 （1）“青藤碱”或“盐酸青藤碱”或“正清风痛宁”或“正清风痛宁缓释片”；（2）“类风湿关节炎” 或 “类风湿性关节炎”或“尪痹”；（3）“随机对照试验”或“随机”或“对照”；（4）包括（1）（2）（3）。

2.3.2 英文检索策略 （1）“Sinomenine” or “Zhengqing Fengtongning” or “Zhengqing Fengtongning release tablets”； （2） “Rheumatoid Arthritis”； （3） “randomised controlled trials”or “random”or “control”；（4）包括（1）（2）（3）。

2.4 文献筛选与资料提取

文献筛选和数据提取全程由两名评价员独立完成，并交叉核对，意见不同时经讨论决定或由第三方专家裁定解决。 数据提取包括（1）文献基本信息；（2）研究特征：研究对象的一般情况、患者基线情况、干预措施；（3）结局指标；（4）采用的统计方法、结果及结论。

2.5 质量评价 文献质量评价按Cochrane 协作员手册（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions，Version 5.0.1)[9]对纳入RCT 进行评价：（1）随机方法是否正确；（2）是否采用盲法；（3）是否做到分配隐藏；（4）有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析。

2.6 统计学分析

采用Review Manager 5.2 软件进行Meta 分析，计数资料比较用比数比(odds ratio，OR)表示疗效分析统计量，计量资料采用均数差（mean difference，MD），计算95%可信区间(CI)。使用χ2检验进行异质性检验（检验水准为α=0.05)。经检验无异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析。 如研究间存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta 分析。 发表性偏倚采用漏斗图显示。

3 结果

3.1 检索流程及检索结果

详细检索流程见图1。按上述检索策略，经严格筛选、评价后纳入6 篇文献，共计476 例患者。

3.2 质量评价

所纳入研究均在中国进行，所纳入研究对象的平均年龄、病程都基本接近，观察时间、 过程基本相似，满足统计分析的条件。 基本情况见表1。

图1 系统综述各阶段信息收集流程图

表1 纳入文献的情况

3.3 Meta 分析结果

3.3.1 疗效分析 共纳入研究6 篇文献，合并分析显示，上述研究的效应量无明显统计学异质性[Heterogeneity：Chi2=2.16，df=4(P=0.71)；I2=0%]，故采用固定效应模型进行Meta 分析。两组在有效率方面的差异无统计学意义(Z=1.73，P>0.05)。 结果见图2。

晨僵时间：共有5个试验(404 例)纳入研究。Meta分析结果显示， 各试验间存在异质性(P＜0.000 01)，故采用随机效应模型。 与单独使用化学药物相比，口服正清风痛宁单独或辅助治疗RA 对晨僵时间改善的差异无统计学意义 [MD-12.38，95% CI(-27.70，2.95)，P＞0.05]。 结果见图3。

实验室指标（ESR、RF、CRP）：比较ESR、RF 两个指标改善情况时， 各试验间均存在异质性 （P＜0.05）， 故采用随机效应模型； 比较CRP 指标改善情况时，各试验间不存在明显异质性（P＞0.05），故采用固定效应模型。 结果显示，与对照组比较，治疗组对血沉改善明显[MD-4.89，95% CI（-8.73，-1.04），P ＜0.05]； 对 类 风 湿 因 子 ［MD0.60，95% CI （-7.34，8.54)，P＞0.05］、C 反应蛋白［MD-0.40，95% CI（-1.48，0.68），P＞0.05］改善无统计学意义。结果见图4、5、6。

图2 正清风痛宁治疗RA 与对照组有效率比较的Meta 分析

3.3.2 不良反应率 纳入5个研究，均为正清风痛宁联合化学药物组与单纯化学药物组比较。 不良反应率研究的效应量无明显统计学异质性[Heterogeneity：Chi2=2.82，df=4(P=0.59)；I2=0%]，故采用固定效应模型进行Meta 分析。 结果显示：联合口服正清风痛宁组不良反应率显著低于单纯使用化学药物组(Z=4.48，P＜0.000 01)。各组分布在无效竖线左侧，结果见图7。

图3 正清风痛宁治疗RA 与对照组对晨僵影响比较的Meta 分析

图4 正清风痛宁与对照组对血沉影响比较的Meta 分析

图5 正清风痛宁与对照组对类风湿因子影响比较的Meta 分析

图6 正清风痛宁与对照组对C 反应蛋白影响比较的Meta 分析

图7 正清风痛宁与对照组不良反应率比较的Meta 分析

3.3.3 发表性偏倚 以效应量为横坐标，以其标准误为纵坐标， 对6 篇入选文献的有效率绘制漏斗图，显示的图形尚对称，表明纳入的6 篇文献研究报道的结果无明显偏倚。 结果见图8。 本次Meta 分析纳入文献有非阳性结果， 疗效判断指标较为一致，故漏斗图提示不存在明显发表性偏倚。

图8 发表性偏倚漏斗图

4 讨论

中医药治疗RA 历史悠久， 其疗效主要通过整体调节实现，对病情的缓解和治疗均具有明显的优势， 与RA 治疗目标高度契合。 目前临床使用中药治疗RA 已成为发展趋势， 受到国际医药界的高度关注。 本Meta 分析发现，正清风痛宁单独或辅助西药治疗RA 具有一定疗效， 但有效率并不优于对照组。 正清风痛宁对改善血沉明显有效，而改善类风湿因子、C 反应蛋白等方面疗效暂未得到证明。Meta分析结果显示正清风痛宁可以降低西药不良反应发生率。

本次研究纳入文献的方法学质量普遍不高，影响了证据强度。 究其原因，主要有以下几方面：（1）所纳入文献均未透露详尽的随机方法，影响了其正确性判断；（2） 所纳入文献均未提及分配隐藏及盲法，缺乏严谨的试验设计；（3）部分文章组间基线状态描述不够详细，无法判断入选文章组间是否具有可比性；（4）RA 属慢性疾病，治疗时间长，需长期随访，然而所纳入文献均未提及随访，故无法评价药物的长期疗效和安全性；（5） 缺乏详细一致的评价标准，观测指标具有一定差异性；（6）纳入研究样本数偏少，且均未提供样本量的计算依据。 方法学异质性、统计学异质性及临床异质性是异质性存在的主要来源。 本研究异质性主要体现在血沉、类风湿因子、晨僵时间的合并统计分析中，分析数据可以发现：三者在统计学异质性和方法学异质性方面来源较少并相似，差异及异质性很大比重来源于临床异质性。 因此可以用随机效应模型对数据进行合并统计，但结果仍需谨慎对待。

综上所述，基于目前证据，正清风痛宁治疗RA疗效尚未证实，但其能降低化学药物不良反应发生率。 由于本系统评价纳入的文献存在研究样本量偏小、方法学质量低下等不足及临床异质性，需开展多中心、大样本、双盲、双模拟的随机对照试验，以全面评价正清风痛宁治疗RA 的临床疗效及安全性。

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