通过带有裸露羧酸根的Suzuki反应合成联苯羧酸衍生物的研究

于海洋，于 芳

（辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺113001）

通过带有裸露羧酸根的Suzuki反应合成联苯羧酸衍生物的研究

于海洋，于 芳*

（辽宁石油化工大学化学与材料科学学院，辽宁抚顺113001）

Suzuki偶联反应是合成联苯结构的重要方法之一，本文以溴带芳烃和有机硼酸酯为原料，尝试了带有裸露羧酸根的Suzuki反应，并以62%的产率得到了联苯羧酸衍生物。这为联苯衍生物以及含有联苯结构的生物活性分子的快速生产提供了更为多样化的合成路线，为有效地推动联苯结构化合物的工业化生产做出了贡献。

联苯；Suzuki偶联；天然产物；裸露的羧酸根

联苯作为一种重要的结构，大量的出现在多种具有生物活性的天然产物分子和药物分子当中[1]。例如：万古霉素（Vancomycine），蛋白酶体抑制剂TMC-95A（Proteasome-Inhibitor TMC-95A），神经降压素抑制剂RP 66453（Neurotensin-Inhibitor RP 66453）等。对于天然产物合成化学而言，如何高效便捷的合成联苯结构，则是提高这一类型的天然分子全合成的关键环节之一。目前，公认的最便捷的合成联苯的方法是Suzuki偶联反应[2]，该反应由AkiraSuzuki工作组在1979年发现，之后Akira Suzuki因为发现并推广了Suzuki反应而获得了2010年的诺贝尔化学奖。

Suzuki反应是有机硼酸（酯）和芳基卤化物在钯催化条件下进行的交叉偶联反应，并生成新的C（sp2）-C（sp2）键[3]。Suzuki反应的一个显著的优点在于与很多活性官能团保持较好的相容性，例如：酯基[4]、胺基[5]、以及羟基[5]等常见的活性基团。这样的相容性可以大大减少合成这些生物活性分子的步骤，从而为批量的工业化生产提供诸多的便利。虽然Suzuki反应与羧酸根之间的相容性已经有了相关报道[6,7]，但是相对其他活性官能团来说还相对较少。本文从3-溴苯丙氨酸出发，使用了羧酸甲酯、Cbz和Boc 3个不同的保护基团对两个底物中的3个活性官能团对进行了保护，仅仅保留了一个裸露的羧酸根基团，之后尝试了带有裸露羧酸根参与的Suzuki偶联反应。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

Pd（OAc）2，P（o-tolyl）3，PPh3，PdCl2（dppf），CbzCl，Boc2O,Bis（pinacolato）diboron,CH3I,等均为分析纯试剂（缩写试剂结构见图1）：美国Aldrich公司。

Varian Mercury 400核磁共振仪。Typs Jeol SX 102 A质谱仪。

图1 缩写试剂的结构Fig.1Structure of Reagents Abbreviation

1.2Suzuki反应底物-Cbz保护芳溴的合成

图2 Cbz保护的芳溴2的合成Fig.2Synthesis of Cbz-protected Aryl bromine 2

将3-溴苯丙氨酸盐酸盐1（4.0g,14.3mmol）溶解到120mL的1,4-二氧六环和水的混合溶液中（体积比1∶1），向溶液中加入2mol·L-1的NaHCO3水溶液（20mL）。之后在0℃条件下向溶液中缓慢加入CbzCl（2.92mg,17.11mmol），而后室温下搅拌16h。反应结束后用1mol·L-1的HCl将反应液的pH值调至1，之后用乙酸乙酯萃取3次。再将萃取后的有机相混合并用饱和食盐水洗涤一次，经无水硫酸镁干燥。过滤后，用柱层析进行提纯，以80%的产率得到白色固体化合物2（4.31g，11.4mmol）。

1.3Suzuki反应底物-有机硼酸酯的合成

图3 有机硼酸酯5的合成Fig.3Synthetic of Organic Borate 5

将3-溴苯丙氨酸盐酸盐1（6.0g,21.4mmol）溶解到120mL的1,4-二氧六环和水的混合溶液中（体积比1∶1），向溶液中加入2mol·L-1的NaOH水溶液（20mL）。之后在0℃条件下向溶液中缓慢加入二叔丁酯（5.6g,25.6mmol）[8]，而后室温下搅拌16h。反应结束后用1mol·L-1的HCl将反应液的pH值调至2，之后用乙酸乙酯萃取3次。再将萃取后的有机相混合并用饱和食盐水洗涤一次，经无水MgSO4干燥。过滤后，用柱层析提纯，以75%的产率得到白色固体化合物3（5.53g，16.1mmol）。

将化合物3（5.25g,15.3mmol）溶于100mL的丙酮中，再向溶液中加入K2CO3（4.23g,30.6mmol）和碘甲烷（121μl,3.25mg,22.9mmol），之后将反应液加热回流过夜。反应结束后在室温条件将反应液过滤，之后将过滤后的固体溶于60mL水，再用乙酸乙酯萃取3次。再将萃取后的有机相混合并用饱和食盐水洗涤一次，经无水MgSO4干燥。过滤后，以98%的产率得到淡黄色固体化合物4（5.83g，15.0mmol）。

将化合物4（3.00g,8.37mmol）溶于100mL干燥的DMSO，并向溶液中加入NaAc（2.46g,25.11mmol）。用Ar将反应体系中的空气排出，再向体系中加入联硼酸频那醇酯（2.55g,10.0mmol）和PdCl2（dppf）（368mg,0.50mmol），反应液在80℃条件下搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入50mL水，再用乙酸乙酯洗涤3次。将萃取后的有机相混合，并用饱和食盐水洗涤一次，经无水MgSO4干燥。过滤后，用柱层析提纯，以97%的产率得到淡黄色油状化合物5（5.53g，16.1mmol）。

1.4 带有自由羧酸根的Suzuki反应

图4 通过带有羧酸根的Suzuki反应合成联苯衍生物6Fig.4Synthesis of Biphenyl Derivatives 6 through Suzuki Reaction with Free Carboxylate

溴代芳烃2（1.56g,4.11mmol）和硼酸酯5（2.00g, 4.93mmol）溶于60mL 1,4-二氧六环溶液中，之后向反应体系中加入6mL碳酸铯水溶液（6.70g,20.6 mmol）。用Ar将反应体系中的空气排出，再向体系中加入醋酸钯（184mg,0.82mmol）和有机磷配体-P（o-tolyl）3（499mg,1.64mmol），之后反应液在80℃加热搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入30mL水，再用乙酸乙酯洗涤3次。将萃取后的有机相混合，并用饱和食盐水洗涤一次，经无水MgSO4干燥。过滤后，用柱层析提纯，以62%的产率得到白色固体化合物6（1.46g，2.55mmol）。

2 结果与讨论

2.1 化合物6的数据分析

核磁共振数据:1H-NMR（400MHz,CD3OD）: δ=1.37（s,9H）,2.94-3.29（m,4H）,3.70（s,3H）, 4.98-5.06（m,2H）,5.49（s,2H）,7.21-7.34（m,9H）, 7.46-7.51（m,4H）.13C-NMR（100 MHz,CD3OD）: δ=29.51,39.60,53.50,55.63,57.34,68.29,81.49, 127.21,127.43,129.51,129.72,130.04,130.25,130. 62,130.73,139.73,143.15,158.59,159.12,175.02, 177.50。由此数据分析，化学位移值在1.37处的单峰是Boc保护基团上的9个氢，2.94～3.29之间的4个氢是联苯结构的两个苄位氢，3.70处的单峰是羧酸甲酯的3个氢，4.98～5.06之间的两个氢是分子中两个手性中心的氢，5.49处的两个氢是Cbz保护基团上的苄位氢，其余位子为芳环体系中的13个氢。数据分析结果与分子结构完全一致。并且质谱测得分子量与钠离子的总和为m/z=599.13[M+Na]+，与理论值相符合。

2.2 带有自由羧酸根的Suzuki偶联反应条件的筛选

由于Suzuki反应需要在碱性条件下进行，并且反应中需要加入配体进行与金属的配位，所以在图4的反应中，我们尝试了不同的碱和配体对该反应的影响（见表1）。

表1 Suziki反应条件的筛选和优化Tab.1Filter and optimization of suzuki reaction conditions

根据表1中数据可见，作为反应体系中的碱来说，Cs2CO3的作用略强于Na2CO3和K2CO3；对于配体而言，P（o-tolyl）3的作用则明显好于PPh3,这是因为3个甲基的推电子作用使得P（o-tolyl）3中的磷具有更大的电子云密度，从而对金属钯的配位性更高，有效地削弱了裸露羧酸负离子对金属钯的影响，从而增强了在具有裸露羧酸根存在条件下Suzuki偶联的反应活性。

3 结论

本文采用了Pd（OAc）2作为钯催化剂、P（o-tolyl）3作为配体，Cs2CO3做碱，以溴带芳烃和有机硼酸酯为原料，以62%的产率完成了带有裸露羧酸根的Suzuki反应。这为联苯结构衍生物、以及含有联苯结构的生物活性分子的快速生产提供了更为多样化的合成路线，有效地为推动联苯结构化合物的工业化生产做出了贡献。

［1］Gooβen Lukas J.,DengGuojun,LevyLaura M.Synthesis ofBiaryls viaCatalyticDecarboxylativeCoupling［J］.Science,2006,313:662-664.

［2］Harkal Surendra,Kamal Kumar,Michalik Dirk,Zapf Alexander, Jackstell Ralf,Rataboul Franck,Riermeier Thomas,Monsees Axel, Beller Matthias,An efficient catalyst systemfor diaryl ether synthesis fromaryl chlorides［J］.Tetradedron Lett，2005，46（18）：3237-3240.

［3］Netherton Matthew R.,Dai Chaoyang,Neuschütz Klaus,Fu Gregory C.,Room-Temperature Alkyl Alkyl Suzuki Cross-Coupling of Alkyl Bromides that Possess β Hydrogens［J］.J.Am.Chem.Soc.，2001,123（41）:10099-10100.

［4］DeVasher Rebecca B.,Moore,Lucas R.,Shaughnessy Kevin H., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Bromides under Mild Conditions,UsingWater-Soluble,StericallyDemandingAlkylphosphines［J］.J.Org.Chem.，2004,69（23）:7919-7927.

［5］Western Elizabeth C.,Daft Jonathan R.,Johnson Edward M.,Gannett Peter M.,Shaughnessy Kevin H.Efficient One-Step Suzuki Arylation of Unprotected Halonucleosides,Using Water-Soluble PalladiumCatalysts［J］.J.Org.Chem.，2003,68（17）:6767-6774.

［6］Waldmann Herbert,He Yu-Peng,Tan Hao,Arve Lars,Arndt Hans-Dieter,Flexible total synthesis ofbiphenomycin B［J］.Chem. Commun.,2008,5562-5564

［7］He Yu-Peng,Tan Hao,Arve Lars,Baumann Sascha,Waldmann Herbert,Arndt Hans-Dieter,Biphenomycin B and Derivatives:Total Synthesis and Translation Inhibition［J］.Chem.Asian J.，2011,（6）:1546-1556.

［8］Gormanns Marcus,Ritter Helmut,Modified tert-butyloxycarbonyl（BOC）derivatives as new aminoprotecting groups［J］.Tetrahedron 1993,49（32）：6965-6974.

Synthesis of biphenylcarboxylic acid derivatives using suzuki coupling reaction with free carboxylic acid

YU Hai-yang，YU Fang*
（School of Chemistry and Material Science,Liaoning Shihua University,Fushun 113001,China）

As Suzuki coupling reaction was an important method for the synthesis of biphenyl structure,a route to biphenylcarboxylic acid derivatives was reported in the highest yield 62%through Suzuki reaction utilizing aryl bromine and organic boronic acid ester as the raw material,which featuring the free carboxylic acid.Furthermore,the approach could provide more choice for rapid synthesis of biphenyl derivatives and biological activity molecules containing a biphenyl structure and make a contribution to promote industrial production of biphenyl derivatives.

biphenyl structure；Suzuki coupling reaction；natural product；free carboxylic acid

TQ241.3

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20150358

2015-01-22

于海洋（1992-），男，山东青岛人，本科生，2011年9月开始就读于辽宁石油化工大学材料化学专业。

于芳（1984-），女，湖北恩施人，讲师，2011年毕业于沈阳药科大学药物化学专业，博士，研究方向：从事天然产物化学和不对称催化方面的研究。