肢体脂肪肉瘤的预后相关因素及放化疗疗效分析

刘佳 勇志伟 樊征夫 陈飞 白楚杰 薛瑞峰 李舒 张路 高天

·临床研究与应用·

肢体脂肪肉瘤的预后相关因素及放化疗疗效分析

刘佳 勇志伟 樊征夫 陈飞 白楚杰 薛瑞峰 李舒 张路 高天

目的：统计分析肢体脂肪肉瘤的临床预后相关因素；回顾性分析辅助放疗、化疗对脂肪肉瘤的治疗效果。方法：随访2007年7月至2012年12月在北京大学肿瘤医院接受综合治疗的肢体脂肪肉瘤患者，统计分析预后与年龄、部位、入院状态等临床因素的关系。分析辅助放疗和化疗对总生存时间（overall survival，OS）和无病生存时间（disease free survival，DFS）的影响。结果：共82例患者接受手术为主的综合治疗，失访9例，73例患者获得随访，随访时间24～88个月，中位随访时间47个月。总生存率为83.6%（61/73），无病生存率为68.5%（50/73）。Cox多因素回归分析提示部位、病理分级和入院状态是影响DFS的独立相关因素；年龄和病理分级是影响OS的独立相关因素。Kaplan-Meier生存分析显示，放疗能够显著改善G2、G3级脂肪肉瘤的DFS（59.1个月vs.28.4个月，P＜0.01），并且能改善OS（70.8个月vs.55.1个月，P＜0.05）。结论：脂肪肉瘤的预后与患者年龄、部位及病理分级相关。辅助放疗可改善G2、G3级肢体脂肪肉瘤的生存与预后，但化疗在脂肪肉瘤治疗中的作用尚不明确。

脂肪肉瘤 预后因素 放疗 化疗 总生存时间 无病生存时间

脂肪肉瘤是一种由分化程度及异型程度不等的脂肪细胞所组成的恶性肿瘤，是最常见的软组织肉瘤之一，发病率居软组织肉瘤的第二位［1］。但是，由于软组织肉瘤的整体发病率很低，相应的临床和基础研究也比较少，所以其治疗方法和效果都相对滞后。近些年来，随着对肉瘤研究的深入，手术对于切缘的要求越来越小，但是放疗、化疗和靶向治疗等综合治疗手段却越来越引起临床医生的重视［2-4］。脂肪肉瘤因为存在多种组织学亚型、恶性程度不一而缺乏统一的治疗规范。现对本院2007年7月至2012年12月收治的肢体脂肪肉瘤的预后及综合治疗效果进行总结和分析。

1 材料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2007年7月至2012年12月北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科收治的肢体（不包括腹膜后）脂肪肉瘤患者。入选标准：1）在本科接受手术治疗的患者，包括原发初治、复发以及非计划性切除者；2）病理类型和组织学分级均经送院病理科医生确认；3）术前分期检查未发现远处转。一共纳入82例患者，男50例，女32例；年龄24～81岁，平均年龄50.5（50.5±13.8）岁。其中，高分化脂肪肉瘤24例，黏液/圆细胞性脂肪肉瘤47例，去分化脂肪肉瘤7例，多形性脂肪肉瘤4例。

1.2治疗方法

手术方式以广泛切除为主，切除范围包括1 cm左右的切缘或者包含有完整的筋膜；如达不到切缘要求，则建议术后辅助放疗，放疗剂量50～60 Gy/25～30f。若术中探查肿瘤临近重要血管神经等结构，则进行无水乙醇灭活，术中予银夹标记，术后再追加放疗。高分化脂肪肉瘤和G1级的黏液性脂肪肉瘤术后均不接受化疗。对于其他类型脂肪肉瘤，包括G2级的黏液性脂肪肉瘤，均推荐进行AIM方案化疗：吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，产品批号：H10930105），20 mg/m2，d1～2，持续静脉滴注；异环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，产品批号：H10950292）1.5～2.0 g/m2，d1～5；21天重复；术后化疗2～4个周期。对于肿瘤巨大（＞10 cm）或临近重要血管神经，直接切除困难者，术前AIM方案化疗2个周期，放疗剂量为30 Gy/10f；术后再接受化疗及追加放疗。

1.3观察指标

术后间隔3～6个月复查和随访，项目包括H&P、局部B超/MRI、胸部X-ray/CT、腹盆腔B超/CT等。末次随访日期为2014年12月31日。第一观察终点为局部复发和远处转移；第二观察终点为死亡。其中成功随访73例，失访9例。

1.4统计学分析

采用SPSS 19.0进行统计学分析。计数资料用频数及百分比表示。生存率估计采用Kaplan-Meier生存曲线法，单因素分析中采用Log-rank时序检验探索分析患者性别、年龄、肿瘤部位、大小、深度、组织学分级及入院状态等临床特征是否为DFS和OS的影响因素；多因素分析采用Cox比例风险模型，校正相关影响因素后分析DFS和OS的独立影响因素。检验水准α值取0.05（双侧）。

2 结果

2.1患者的临床特征

82例患者中，男女比约为1.6：1；＞40岁为高发年龄段，占65.9%；61.0%的脂肪肉瘤发生于下肢，尤其是大腿，发生于躯干者相对少见；大部分肿瘤位于肢体的深层、体积超过5 cm。病理分级方面，大部分脂肪肉瘤分化较好，其中G1级占34.1%，G2级占45.1%，G3级占20.8%。54.8%的患者为肿瘤复发，另外有15.9%的患者在就诊前接受了非计划性手术，原发初治的患者仅为29.3%。

2.2随访

共73例患者得到满意随访，随访时间24～88个月，中位随访时间47个月。复发15例，远处转移14例，死亡12例，总生存率OS为83.6%；无病生存率DFS为68.5%（50/73）。14例转移的患者中，肺转移10例，腹膜后转移5例，骨转移2例，椎管转移1例，多发皮下转移1例；其中腹膜后转移和椎管转移其余均发生于黏液/圆细胞性脂肪肉瘤的患者。

2.3预后相关性分析

分别对患者性别、年龄、肿瘤部位、大小、深度、病理分级及入院状态等临床特征进行单因素分析的结果显示，肿瘤部位、组织学分级和入院状态均是影响DFS的相关因素（P＜0.05）。而与OS相关的因素则包括年龄和病理分级。肿瘤位于躯干者的复发转移风险要显著高于位于四肢者；而原发初治患者的DFS则要明显优于复发或非计划切除者。年龄≤40岁的患者的死亡风险要显著高于＞40岁的患者；而且，随着病理分级的增加，患者的预后愈来愈差。患者的临床特征及Log-rank单因素分析结果见表1。

多因素Cox回归分析中，采用单因素分析中有统计学意义的影响因子作为自变量进行分析，其中多分类变量定义亚变量，采用后退法最大似然比法进行变量筛选，结果见表2。在DFS分析中，肿瘤部位和病理分级分别是影响DFS的独立相关因素（P＜0.05）。对于肿瘤部位来说，躯干脂肪肉瘤病例的复发转移风险是上肢脂肪肉瘤病例的7.16倍，差异有统计学意义（95%CI：1.35～38.0，P=0.021），上肢和下肢部位间差异无统计学意义（HR=1.25，95%CI：0.25～6.23，P=0.789）。对病理分级来说，G2级脂肪肉瘤病例的复发转移风险是G1级病例的7.31倍，差异有统计学意义（95%CI：0.93～57.2，P=0.058），G3级病例的复发转移风险是G1级病例的65.4倍，差异有统计学意义（95%CI：7.71～555，P＜0.001）。对于入院状态，局切病例以及入院时复发的病例复发转移的风险分别为初治病例的5.51倍与3.51倍，但仅有趋势无统计学意义（P值分别为0.102与0.068）。在OS分析中，年龄和病理分级是影响OS的独立相关因素

（P＜0.05）。其中，年龄≤40岁者的死亡风险是＞40岁者的5.07倍，差异有统计学意义（95%CI：1.46～17.6，P=0.011）。G2级脂肪肉瘤病例的死亡风险是G3级的0.035，差异有统计学意义（95%CI：0.007～0.177，P＜0.001）。G1级患者因为无死亡事件，因此模型系数不收敛，无法得出HR及95%可信区间。

表1 患者的详细临床特征及Log-rank单因素分析Table 1Detailed clinical features of the patients and the results of log-rank univariate analysis

表2 DFS和OS的Cox回归多因素分析Table 2Results of multivariate Cox-regression analysis of DFS and OS

表2 DFS和OS的Cox回归多因素分析（续表2）Table 2Results of multivariate Cox-regression analysis of DFS and OS

2.4放疗和化疗对预后的影响

G1级的肉瘤患者均未接受化疗，随访期间仅1例发生局部复发，患者因术后伤口延迟愈合未接受放疗，无死亡相关事件发生。因此，本研究仅对48例G2级以上患者进行了放化疗的疗效分析，结果见图1。

图1 放疗和化疗对DFS和OS生存曲线的影响Figure 1Effects of radiotherapy and chemotherapy on DFS and OS

33例患者接受放疗，其中3例接受了术前放疗。放疗组共6例发生局部复发，未放疗组9例发生复发。放疗组的DFS为59.1个月，未放疗组为28.4个月，两组间存在显著性差异（P=0.001）。放疗组OS为70.8个月，未放疗组为55.1个月，两组间也存在显著性差异（P=0.026）。

35例患者接受化疗，13例患者未接受化疗。化疗组和未化疗组之间在DFS和OS方面均未检测到显著性差异，P值分别为0.466和0.737。14例患者接受术前化疗，参考RECIST标准，PR 1例，SD 10例，PD 3例。其中，3例PD者均为去分化脂肪肉瘤，1例PR者为接受术前同步放化疗的黏液/圆细胞性脂肪肉瘤。

33例放疗的患者中，除6例未接受化疗外，其余27例均接受化疗。单纯放疗组与放疗联合化疗组之间在DFS和OS方面均未检测到显著性差异，P值分别为0.823和0.518。

3 讨论

脂肪肉瘤主要发生于40岁以上的成年人，在软组织肉瘤中发病率较高，占软组织肉瘤的16.28%［1］。根据分化程度，脂肪肉瘤可以分为高分化、黏液性/圆细胞型、去分化和多形性四个亚型。在本研究的肢体脂肪肉瘤中，黏液性/圆细胞型脂肪肉瘤最为常见，占58.9%，其次为高分化脂肪肉瘤，约占28.8%，去分化和多形性脂肪肉瘤相对较少。各种亚型的恶性程度不一，在生物学行为、治疗及预后方面都存在较大的差别。本研究的Cox回归多因素分析结果显示，组织学分级是影响预后的独立相关因素，组织学分级越高，预后越差。另外，部位和入院状态也是影响DFS的独立相关因素。发生于躯干的脂肪肉瘤的复发转移风险要显著高于四肢者，可能与躯干肿瘤临近中轴骨、切除后软组织缺损的修复难度比较大、不容易保证充足的切缘有关。入院状态方面，不论是复发者还是非计划性切除者，其复发转移风险较原发初治者均要显著增加，这个结果提示了初次治疗的重要性。然而，就诊的82例患者中，原发初治的患者仅为29.3%，说明肢体脂肪肉瘤的诊治还没有得到临床医生的广泛重视。本研究曾对非计划切除软组

织肉瘤的扩大切除标本进行过病理分析，发现52%的患者存在显微镜下肿瘤残留［5］。这些残留的肿瘤细胞可能沿手术切口种植或浸润，增加二次手术的难度并影响切缘的判断，甚至有可能入血造成远处转移。软组织肉瘤最常见的转移方式是经血行转移至肺，因此在术前分期检查和术后随访过程中都必须做肺X线片/CT检查。但是在本组患者的随访过程中，有6例发生了腹膜后转移和胸椎转移，且全部发生于黏液性/圆细胞性脂肪肉瘤。Moreau等［6］统计了418例黏液性/圆细胞型脂肪肉瘤的转移情况，发现除肺转移外，有34%的患者发生了其他部位的转移，其中最常见的部位是骨和腹膜后。因此，对于黏液性/圆细胞型脂肪肉瘤，在进行分期检查和随访中，建议进行腹盆腔CT和骨扫描检查。

手术仍然是脂肪肉瘤最主要的治疗方式，应尽量做到广泛切除，保持1 cm以上的切缘［7］。由于四肢脂肪肉瘤多位于深层肌肉间隙，临近重要血管神经，所以很多时候难以达到广泛切除的要求。随着放疗、化疗、靶向治疗等辅助治疗手段的出现，绝大部分的脂肪肉瘤都能够得到保肢治疗，而且局部控制率良好［3，8］。只有在肿瘤巨大、高度恶性、而且造成了明显的畸形及功能缺失时才考虑截肢手术。本组73例四肢脂肪肉瘤中，仅1例因肿瘤巨大、破溃行截肢术，其余72例均施行保肢手术，同时也获得了比较满意的局部控制率（79.5%）。

放射治疗是除手术以外最重要的辅助治疗方法，其目的是增加肿瘤的局部控制率，同时尽可能地保留肢体的功能。有大量的研究显示［6，9-11］，不论是低度恶性还是高度恶性软组织肉瘤，辅助放疗都能够显著增加局部控制率。Cassier等［9］分析了来自于20个研究中心的283例高分化脂肪肉瘤患者的放疗效果，结果显示，放疗组的局部控制率要明显优于非放疗组（98.3%vs.80.3%，P＜0.001）。广泛切除联合术前放疗能够将局部控制率提高到80%以上［10］。相对于传统放疗，术前适形调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）不但能降低伤口并发症，而且能够明显降低进行软组织修复的必要性［11］。有研究［12］显示，术前放疗联合索拉菲尼等靶向治疗能够增加放疗的效果，提高保肢概率。本研究的结果显示，放疗不但能够显著延长G2、G3级脂肪肉瘤的DFS，而且对于改善OS也有明显意义，进一步证实了放疗对于改善预后的作用。

化疗在软组织肉瘤治疗中的作用仍然存在一定的争议［13-14］。在一项Meta分析中［15］，对14项随机对照试验（1 568例患者）进行了统计，对比了多种肉瘤进行术后辅助化疗和单纯随访的差别。结果显示，对于成人四肢可切除的软组织肉瘤，蒽环类药物为基础的化疗能够延长无复发生存时间，同时降低局部复发率，但是并不能改善总生存时间。本研究采用经典的AIM方案，结果表明，不论是单纯化疗，还是联合放疗，化疗对于改善G2、G3脂肪肉瘤的DFS和OS均没有统计学意义，提示化疗对于脂肪肉瘤的治疗意义还有待确定。

总的来说，肢体脂肪肉瘤的治疗模式是以手术为主的综合治疗。本研究进一步验证了放疗在改善预后方面的作用，但是传统化疗的作用并没有得到证实。近年来，虽然靶向治疗在软组织肉瘤方面取得了一定的效果，但是大部分的靶向药物都被证明对脂肪肉瘤的效果较差［16-17］。帕唑帕尼是唯一一个被美国FDA批准用于多种软组织肉瘤治疗的靶向药物，但是也仅被推荐用于脂肪肉瘤以外其他类型软组织肉瘤的治疗。因此，目前脂肪肉瘤还缺乏明确有效的全身治疗方法，还需要更进一步的研究来提高晚期患者的预后。

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（2015-02-06收稿）

（2015-03-02修回）

（编辑：杨红欣）

Analysis of prognostic factors and the effect of adjuvant radiotherapy and chemotherapy for liposarcoma of the extremities

Jiayong LIU,Zhiwei FANG,Zhengfu FAN,Fei CHEN,Chujie BAI,Ruifeng XUE,Shu LI,Lu ZHANG,Tian GAO

Zhengfu FAN;E-mail:zhengfufan@126.com

Objective:To analyze the clinical prognostic factors of liposarcoma on the extremities and trunk,as well as to retrospectively analyze the effect of adjuvant radiotherapy and chemotherapy on liposarcoma of the extremities.Methods:Patients with liposarcoma of the extremities treated in our hospital from July 1,2007 to December 31,2012 were followed up.The relationship of clinical prognostic factors with gender,age,location,depth,and size of the tumors,as well as the histological grade and admission status,were statistically analyzed. The effects of adjuvant radiotherapy or chemotherapy on overall survival(OS)and disease free survival(DFS)were evaluated.Results:A total of 82 patients with extremity liposarcoma received surgery-based comprehensive treatment in our hospital.Of the total patients,73 received a 24-month to 88-month satisfied follow-up;the median follow-up time was 47 months.The OS rate was 83.6%(61/73),and the DFS rate was 68.5%(50/73).Multivariate Cox regression analysis showed that the tumor location,histological grade,and admission status were the independent correlative factors influencing DFS,and the age and pathologic grading were the independent correlative factors influencing the OS.Kaplan-Meier survival analysis showed that radiation therapy can significantly improve the DFS and OS of the G2and G3-grade liposarcoma(DFS:59.1 months vs.28.4 months,P<0.01;OS:70.8 months vs.55.1 months,P<0.05).Significant difference was not found in the effect of chemotherapy on OS and DFS.Conclusion:The prognosis of liposarcoma was significantly associated with the pathologic grades and subtypes.Auxiliary radiotherapy could improve the survival and prognosis of G2and G3liposarcoma of the extremities, but the role of chemotherapy in treating liposarcoma remained unclear.

liposarcoma,prognostic factor,radiotherapy,chemotherapy,overall survival time,disease free survival time

10.3969/j.issn.1000-8179.20150190

北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所骨与软组织肿瘤科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（北京市100142）

樊征夫zhengfufan@126.com

Department of Bone and Soft Tissue Tumor，Peking University Cancer Hospital&Institute（Ministry of Education），Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research，Beijing 100142，China

刘佳勇专业方向为软组织肉瘤的诊治及黑色素瘤的外科治疗。

E-mail：liujiayong@aliyun.com