新辅助放化疗对mrT3期低位直肠癌患者不同浸润深度远期疗效的影响*

2015-11-23李智勇林维文官国先蒋伟忠刘星陈致奋柯海林段青

中国肿瘤临床 2015年5期

李智勇林维文官国先蒋伟忠刘星陈致奋柯海林段青

·临床研究与应用·

李智勇①林维文②官国先①蒋伟忠①刘星①陈致奋①柯海林①段青②

目的：探讨新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT）对cT3期低位直肠癌及其各亚分期预后的影响，进一步评估是否所有T3期低位直肠癌患者均应行CRT。方法：对2008年1月至2012年12月间福建医科大学附属协和医院结直肠外科收治的223例cT3期低位直肠癌患者，按北美放射协会（RSNA）影像学分期标准回顾性进行亚分期，即根据高分辨率MRI测量下肿瘤浸润直肠系膜的深度（depth of mesorectal invasion，DMI）分为mrT3a期（DMI＜5 mm），mrT3b期（DMI为5～10 mm）和mrT3c期（DMI＞10 mm），并根据是否行CRT分为新辅助放化疗组（CRT组，115例）和未行新辅助放化疗组（nCRT组，108例），比较两组患者及其各亚分期（mrT3a、mrT3b、mrT3c）之间预后的差异。结果：对于整体mrT3期，CRT组和nCRT组的3年无病生存率（78.2%vs.71.9%，P= 0.608）和局部复发率（4.4%vs.8.5%，P=0.120）无统计学差异。对于mrT3各亚分期，CRT组和nCRT组预后分别为：mrT3a：3年无病生存率82.4%vs.81.8%（P=0.837）、局部复发率5.8%vs.5.9%（P=0.658）；mrT3b：3年无病生存率84.4%vs.42.4%（P=0.032）、局部复发率0 vs.18.2%（P=0.014）；mrT3b、mrT3c：3年无病生存率72.8%vs.42.4%（P=0.060）、局部复发率2.4%vs.18.2%（P=0.021）。单因素分析提示DMI和环周切缘（circumferential resection margin，CRM）是mrT3期直肠癌患者3年无病生存时间的影响因素，Cox风险回归模型多因素分析提示CRM是独立影响因素（OR=2.249，CI：1.067～4.742，P=0.033）。结论：CRT能改善mrT3b、mrT3c期低位直肠癌患者的预后，但可能无法改善mrT3a且CRM阴性低位直肠癌患者的预后，对这部分患者可直接行手术治疗。

T3亚分期低位直肠癌新辅助放化疗预后

目前，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT）后行全直肠系膜切除术（total mesorectum resection，TME）是治疗Ⅱ～Ⅲ期低位直肠癌的标准模式，通过CRT可达到肿瘤降期、增加保肛率、降低局部复发率［1-2］。T3期直肠癌患者由于直肠系膜浸润深度的不同导致其预后也存在较大差异［3-6］，但是目前AJCC第7版癌症分期［7］尚未对T3期直肠癌进行更细的划分。北美放射协会（RSNA）从影像学分期上根据肿瘤侵犯超过直肠固有肌层的最远距离进一步对cT3期直肠癌细分为mrT3a（＜5 mm），mrT3b（5～10 mm）和mrT3c（＞10 mm）［8］。T3期低位直肠癌患者NCCN指南推荐行新辅助放化疗［9］，但放疗存在诸多不良反应［10-11］，是否对所有T3期直肠癌患者均行新辅助放化疗存在争议［4，12］。因此，本研究采用高分辨率MR对cT3期低位直肠癌进行亚组分期，探讨新辅助放化疗对mrT3期低位直肠癌及各mrT3亚分期预后的影响，以指导mrT3期低位直肠癌患者的个体化治疗。

1 材料与方法

1材料

1.1病例资料选取2008年1月至2012年12月间福建医科大学附属协和医院结直肠外科收治的223例低位直肠癌患者病例资料。男性150例（67.3%），女性73例（32.7%）；平均年龄（56.40±11.96）岁。CRT组共115例（51.6%），其中mrT3a期70例（60.9%），mrT3b期32例（27.8%），mrT3c期13例（11.3%）；nCRT组共108例（48.4%），其中mrT3a期86例（79.6%），mrT3b期22例（20.4%），mrT3c期0例。nCRT组中患者术前未常规行新辅助放化疗是因为患者拒绝或临床判断相对早期可行R0切除。但对于mrT3c期的患者，本中心全部予以行新辅助放化疗，故nCRT组无mrT3c期病例（表1）。

表1 研究对象的临床特征n（%）Table 1Demographic and clinical characteristics of the subjects

纳入标准：影像学及术中判断肿瘤下缘位于腹膜以下；经组织学活检病理确诊为直肠腺癌；治疗前高分辨率MRI评估为cT3期；患者既往未接受过直肠手术、化疗或盆腔放疗，近5年内未曾患其他恶性肿瘤、炎症性肠病或难以控制的严重疾病；所有患者均行全直肠系膜切除术（TME）。排除标准：TNM分期为Ⅳ期患者；手术类型为急诊手术或未能行根治性手术。

1.2方法

1.2.1肿瘤临床分期的评估分期按照北美放射协会（RSNA）标准，肿瘤浸润深度在高分辨率MRI测量下根据肿瘤侵犯出直肠固有肌层的最远距离分为mrT3（a＜5 mm），mrT3（b5～10 mm）和mrT3（c＞10 mm）［8］。淋巴结转移定义为淋巴结直径＞3 mm且边缘不光滑或结内信号不均匀。mrN0为无淋巴结转移；mrN1为1～3枚淋巴结转移；mrN2为4枚以上淋巴结转移。环周切缘（CRM）阳性定义为肿瘤转移淋巴结或系膜内癌结节距离直肠系膜筋膜的距离≤1 mm［8］。

1.2.2治疗方法放疗方案：放疗照射范围包括直肠肿瘤原发病灶及盆腔内淋巴结引流区域，临床靶区剂

量45 Gy/25次，大体肿瘤靶区补充照射至50.4 Gy/28次。每周连续照射5 d，休息2 d，共35 d。化疗方案：单药口服希罗达、CapeOX方案、FOLOX4方案。治疗期间出现放化疗不良反应予对症处理。所有患者先行同步放化疗，放疗结束后6～8周行手术治疗，遵循全直肠系膜切除术（TME）原则进行直肠癌根治术。针对所有研究对象，术后根据术前分期行辅助化疗，CapeOX方案或FOLOX方案。

1.2.3随访随访通过门诊、电话及书信相结合的方式进行。局部复发被定义为存在放射检查确诊或组织学证实任何疾病复发局限骨盆范围内。远处转移包括转移到肝、肺、骨、脑、肾脏和其他器官。

1.3统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。生存期计算用Kaplan-Meier曲线，组间生存差异采用Log-rank法检验。采用Cox回归模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1直肠系膜浸润深度对mrT3期低位直肠癌患者预后的影响

平均随访（37.1±15.7）（3～74）个月。mrT3a、mrT3b、mrT3c低位直肠癌患者3年无病生存率分别为81.7%、61.9%、47.6%，P=0.058。3年无病生存率mrT3a期vs.mrT3b期，P=0.033；mrT3b期vs.mrT3c期，P=0.823。以DMI=5 mm作为阈值，分为mrT3a和mrT3b、mrT3c两个亚组。两个亚组3年无病生存率81.7%vs.59.6%（P=0.018），远处转移率12.1%vs.32.9%（P=0.014）、局部复发率5.7%vs.7.7%（P=0.250）。

2.2CRM对mrT3期低位直肠癌患者预后的影响

CRM是mrT3期低位直肠癌患者预后的影响因素（表2）。CRM阳性患者，CRT组和nCRT组的3年无病生存率64.4%vs.19.0%（P=0.002）、局部复发率9.3%vs.26.7%（P=0.023），远处转移率14.5%vs.74.0%（P=0.004）；CRM阴性患者，两组间在3年无病生存率、局部复发率、远处转移率差异均无统计学意义。

表2 CRM对mrT3期直肠癌患者预后的影响（Kaplan-Meier法）Table 2Prognosis and CRM（Kaplan-Meier method）

2.3新辅助放化疗对mrT3期低位直肠癌患者及其各亚分期预后的影响

采用Kaplan-Meier方法分析结果如表3所示。对于整体mrT3期，CRT组和nCRT组的3年无病生存率为78.2%vs.71.9%（P=0.608）、局部复发率为4.4% vs.8.5%（P=0.120）、远处转移率为12.0%vs.23.5%（P=0.434），均无统计学差异。对于mrT3各亚分期，CRT组和nCRT组的预后分别为：mrT3a：3年无病生存率82.4%vs.81.8%（P=0.837）、局部复发率5.8%vs. 5.9%（P=0.658）、远处转移率8.7%vs.14.0%（P= 0.746）；mrT3b：3年无病生存率84.4%vs.42.4%（P= 0.032）、局部复发率0 vs.18.2%（P=0.014）、远处转移率16.6%vs.52.4%（P=0.125）；mrT3b、mrT3c：3年无病生存率72.8%vs.42.4%（P=0.060）、局部复发率2.4% vs.18.2%（P=0.021）、远处转移率17.0%vs.52.4%（P= 0.099）。

对mrT3期低位直肠癌患者3年无病生存时间的影响因素采用Cox风险回归模型进行多因素分析（表4），单因素分析提示DMI和CRM是mrT3期直肠癌患者3年无病生存时间的影响因素，多因素分析提示CRM是独立影响因素（OR=2.249，CI：1.067～4.742，P=0.033）。

表3 是否行新辅助放化疗对mrT3期直肠癌患者及其各亚组预后的影响（Kaplan-Meier法）Table 3Prognosis and CRT（Kaplan-Meier method）

表4 影响mrT3期低位直肠癌患者3年无病生存时间因素的Cox风险回归模型单因素、多因素分析Table 4Results of the univariate and multivariate analyses of independent risk factors for 3-year recurrence-free survival

表4 影响mrT3期低位直肠癌患者3年无病生存时间因素的Cox风险回归模型单因素、多因素分析（续表4）Table 4Results of univariate and multivariate analyses of independent risk factors to 3-year recurrence-free survival

3 讨论

以手术为主的综合治疗是直肠癌常规治疗方式。随着多项大型Ⅲ期临床研究结果的公布，对于局部进展期直肠癌，术前的新辅助放化疗联合根治性手术已成为了标准治疗模式［1-2］。但T3期直肠癌患者由于直肠系膜浸润深度的不同导致其预后也存在较大差异［3-6］。因此，本研究采用高分辨率MRI对cT3期低位直肠癌进行亚组分期，探讨新辅助放化疗对mrT3期低位直肠癌及各mrT3亚分期预后的影响，以指导mrT3期低位直肠癌患者的个体化治疗。

Merkel等［3］研究表明，pT3a期患者5年肿瘤相关生存率为85%，显著高于pT3b患者（54%），差异有统计学意义（P＜0.000 1）。本组资料中mrT3a期和mrT3b期直肠癌患者3年无病生存率分别为81.7%和61.9%，差异有统计学意义（P=0.033），与上述观点一致。由于放疗存在诸多不良反应［10-11］，如骨髓抑制、神经系统、胃肠道、泌尿道等并发症，是否所有T3期直肠癌患者都应行新辅助放化疗存在争议［4，12］。Taylor等［4］研究表明早期T3期直肠癌（DMI＜5 mm，CRM阴性或无淋巴结转移）单靠TME手术就能达到相当好的预后（局部复发率3%，5年无病生存率85%）。这些研究表明，根据治疗前高分辨率MRI测量直肠系膜浸润深度对cT3期直肠癌进行分期管理，选择那些能受益于直接手术的患者，从而避免对部分cT3期直肠癌患者的过度治疗。因此，本研究对不同mrT3亚期直肠癌患者是否行新辅助放化疗进行分层对比，分析其远期疗效的差异，结果提示CRT能改善mrT3b、mrT3c期低位直肠癌患者的预后，但并不能改善mrT3a期低位直肠癌患者的预后，提示对于mrT3a期直肠癌可直接行手术治疗。

MR对T分期判断的准确性较高，MR评价未行放化疗的直肠肿瘤肠壁外侵犯深度与病理结果对比显示，MRI的测量值与病理结果之间的差异在0.5 mm范围内［13］。Cho等［6］用术后病理验证两位影像科医师对RSNA分期判断的准确性分别为71.2%（104/146）和77.4%（113/146）。但是目前AJCC第7版癌症分期［7］尚未对T3期直肠癌进行更细的划分。国际抗癌联盟（UICC）标准［14］对T3期直肠癌进行亚分期（T3a：＜1 mm；T3b：1～5 mm；T3c：＞5～15 mm；T3d：＞15 mm）。影像科医生发现测量肿瘤浸润直肠系膜深度＜1 mm具有极大的挑战性，因为周围的细胞反应、纤维化及炎症可能影响评估的准确性，即便采用弥散MRI进行评估，不同影像科医师之间也会存在差异［15］。北美放射协会（RSNA）根据高分辨率MRI测量下肿瘤浸润直肠系膜的深度将T3期直肠癌分为mrT3a（＜5 mm）、mrT3b（5～10 mm）和mrT3c（＞10 mm）［8］。相比之下，UICC分期标准太细，且中国人系膜较薄，很少超过15 mm，T3d的分期意义不大，因此RSNA分期标准更具实用性和临床相关性。但应注意，对于放化疗后的患者，MRI判断T分期不准确。因此，本研究采用RSNA分期标准根据治疗前MRI结果进行mrT3期亚分期。

本研究为回顾性分析，nCRT组中患者术前未常规行放化疗是因为患者拒绝或临床判断相对早期可行R0切除，故CRT组中mrT3b、mrT3c期（39.1%）、mrN阳性（82.6%）、CRM阳性（34.2%）所占比例高于nCRT组的mrT3b、mrT3c期（20.4%）、mrN阳性（63.9%）、CRM阳性（11.1%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。对于原本预后相对不良（mrT3b、mrT3c和CRM阳性）的这部分患者，CRT组所占得比例较高但经术前放化疗后其预后反而比nCRT组更好。因此这些差异并不影响本研究结果及结论的准确性。

由于MRI对淋巴结的判断可能存在一定的假阳性率，因此，本研究更关注浸润深度和CRM与预后的影响。本研究分析了CRM对mrT3期低位直肠癌患者预后的影

响，对CRM阳性患者，CRT组和nCRT组3年无病生存率（64.4%vs.19.0%，P=0.002）、局部复发率（9.3%vs. 26.7%，P=0.023）、远处转移率（14.5%vs.74.0%，P=0.004）差异均有统计学意义；对CRM阴性患者，两组间预后差异均无统计学意义。单因素分析提示DMI和CRM是mrT3期直肠癌患者3年无病生存时间的影响因素，Cox风险回归模型多因素分析提示CRM是独立影响因素（OR= 2.249，95%CI：1.067～4.742，P=0.033）。Kim等［16］研究66例肿瘤位于腹膜以下直肠癌患者，提示前壁的直肠系膜平均厚度为2.6（0～11.4）mm，直肠前壁系膜的厚度影响MRI对直肠前壁肿瘤浸润深度判断的准确性。Wong等［17］对25例中国人直肠系膜厚度测量结果提示距肛缘5、7.5、10 cm位置直肠前壁系膜的平均厚度分别为1.0、3.0、3.7 mm。因此，mrT3亚组分期标准可能并不适用于直肠前壁的肿瘤，对于直肠前壁的肿瘤更应关注CRM是否阳性。

综上所述，本研究发现对于mrT3a期且CRM阴性直肠癌患者，CRT可能无法改善其预后，可直接行手术治疗。

1Kapiteijn E，Marijnen CA，Nagtegaal ID，et al.Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer［J］.N Engl J Med，2001，345（9）：638-646.

2Bosset JF，Collette L，Calais G，et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（11）：1114-1123.

3Merkel S，Mansmann U，Siassi M，et al.The prognostic inhomogeneity in pT3 rectal carcinomas［J］.Int J Colorectal Dis，2001，16（5）：298-304.

4Taylor FG，Quirke P，Heald RJ，et al.Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stageⅠ，Ⅱ，andⅢrectal cancer best managed by surgery alone：a prospective，multicenter，European study［J］.Ann Surg，2011，253（4）：711-719.

5Shin R，Jeong SY，Yoo HY，et al.Depth of mesorectal extension has prognostic significance in patients with T3 rectal cancer［J］.Dis Colon Rectum，2012，55（12）：1220-1228.

6Cho SH，Kim SH，Bae JH，et al.Prognostic stratification by extramural depth of tumor invasion of primary rectal cancer based on the Radiological Society of North America proposal［J］.Am J Roentgenol，2014，202（6）：1238-1244.

7Edge SB，Compton CC.The American Joint Committee on Cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

8Kaur H，Choi H，You YN，et al.MR imaging for preoperative evaluation of primary rectal cancer：practical considerations［J］.Radiographics，2012，32（2）：389-409.

9Engstrom PF，Arnoletti JP，Benson AR，et al.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：rectal cancer［J］.J Natl Compr Canc Netw，2009，7（8）：838-881.

10 Hartley A，Giridharan S，Srihari N，et al.Impaired postoperative neutrophil leucocytosis and acute complications followingshort course preoperative radiotherapy for operable rectal cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2003，29（2）：155-157.

11 Marijnen CA，Kapiteijn E，van de Velde CJ，et al.Acute side effects and complications after short-term preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision in primary rectal cancer：report of a multicenter randomized trial［J］.J Clin Oncol，2002，20（3）：817-825.

12 Schmoll HJ，Van Cutsem E，Stein A，et al.ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer.a personalized approach to clinical decision making［J］.Ann Oncol，2012，23（10）：2479-2516.

13 Mercury Study Group.Extramural depth of tumor invasion at thin-section MR in patients with rectal cancer：results of the MERCURY study［J］.Radiology，2007，243（1）：132-139.

14 Yoo HY，Shin R，Ha HK，et al.Does T3 subdivision correlate with nodal or distant metastasis in colorectal cancer［J］？J Korean Soc Coloproctol，2012，28（3）：160-164.

15 Engelen SM，Beets-Tan RG，Lahaye MJ，et al.MRI after chemoradiotherapy of rectal cancer：a useful tool to select patients for local excision［J］.Dis Colon Rectum，2010，53（7）：979-986.

16 Kim YW，Cha SW，Pyo J，et al.Factors related to preoperative assessment of the circumferential resection margin and the extent of mesorectal invasion by magnetic resonance imaging in rectal cancer：a prospective comparison study［J］.World J Surg，2009，33（9）：1952-1960.

17 Wong EM，Lai BM，Fung VK，et al.Limitation of radiological T3 subclassification of rectal cancer due to paucity of mesorectal fat in Chinese patients［J］.Hong Kong Med J，2014，20（5）：366-370.

（2014-12-23收稿）

（2015-02-12修回）

（编辑：周晓颖）

Long-term outcome of neoadjuvant chemoradiotherapy based on the depth of invasion in mrT3 low rectal cancer

Zhiyong LI1,Weiwen LIN2,Guoxian GUAN1,Weizhong JIANG1,Xing LIU1,Zhifen CHEN1,Hailin KE1,Qing DUAN2

Guoxian GUAN;Email:gxguan1108@163.com

Objective:To investigate the prognosis of cT3 and the subgroups of low rectal cancer patients who underwent neoadjuvant chemoradiotherapy(CRT)and evaluate whether all patients with cT3 low rectal cancer should undergo CRT.Methods:A total of 223 patients with cT3 low rectal cancer treated in the Department of Colorectal Surgery of Fujian Medical University Union Hospital from January 2008 to December 2012 were divided into neoadjuvant chemoradiotherapy group(CRT group)(115 cases)and no neoadjuvant chemoradiotherapy group(nCRT group)(108 cases)according to whether the patients underwent CRT.Afterward,the patients were retrospectively divided into three subgroups(mrT3a,mrT3b,and mrT3c)according to the proposed criteria of the Radiologic Society of North America(RSNA)by measuring the depth of mesorectal invasion(DMI)(DMI<5,DMI=5-10,and DMI>10 mm).The prognoses of the two groups and their subgroups were compared.Results:The CRT and nCRT groups revealed no significant differences in the 3-year disease-free survival rate and the local recurrence rate for all the mrT3 patients(78.2%vs.71.9%,P=0.608;4.4%vs.8.5%,P= 0.120)and mrT3a patients(82.4%vs.81.8%,P=0.837;5.8%vs.5.9%,P=0.658).On the contrary,for the mrT3b patients,the CRT and nCRT groups revealed significant differences in the 3-year disease-free survival rate(84.4%vs.42.4%,P=0.032)and local recurrence rate(0.0%vs.18.2%,P=0.014).For the mrT3b,c patients,the CRT and nCRT groups revealed no significant difference in the 3-year disease-free survival rate(72.8%vs.42.4%,P=0.060)but revealed a significant difference in the local recurrence rate(2.4%vs.18.2%,P= 0.021).COX regression analysis was utilized for 3-year disease-free survival,DMI and circumferential resection margin(CRM)were significant in the univariate analysis.Additionally,the multivariate analysis indicated that CRM is an independent impact factor(OR= 2.249,CI 1.067-4.742,P=0.033).Conclusion:CRT can improve the prognosis of patients with mrT3b,c low rectal cancer but may not significantly influence the prognosis of patients with mrT3a and CRM-negative low rectal cancer;surgical treatment can be performed

T3subgroups,low rectal cancer,neoadjuvant chemoradiotherapy,prognosis