克咳胶囊致口服吉非替尼肺癌患者过敏性肺炎1例分析

智利霞 段冬生 于秀艳 孙建光 孙爱红 苏伟静 王 焕 李 坤 张 军

1.河北联合大学附属医院曹妃甸区医院呼吸科，唐山 063200；2.唐山市冀东油田职工医院外科，唐山 063200；3.河北联合大学附属医院曹妃甸区医院放射科，唐山 063200

克咳胶囊致口服吉非替尼肺癌患者过敏性肺炎1例分析

智利霞1段冬生2▲于秀艳3孙建光1孙爱红1苏伟静1王 焕1李 坤1张 军3

1.河北联合大学附属医院曹妃甸区医院呼吸科，唐山 063200；2.唐山市冀东油田职工医院外科，唐山 063200；3.河北联合大学附属医院曹妃甸区医院放射科，唐山 063200

为了让临床工作者及时掌握有些药物的不良反应，就临床中遇到的1例克咳胶囊致口服吉非替尼肺癌患者过敏性肺炎进行分析，通过对本例患者发病后近4个月病情变化、治疗、转归的观察，查找相关文献资料，对比两种药物的药理作用，常规剂量的克咳胶囊引起过敏性肺炎，是否与吉非替尼合用有关，尚未见资料证实，还需在以后临床应用中多加注意。

克咳胶囊；吉非替尼；过敏性肺炎

近日笔者在工作中收治了口服克咳胶囊致口服吉非替尼肺癌患者过敏性肺炎1例，因在临床中鲜见报道，现将临床资料及讨论结果分析如下。

1 临床资料

患者女，48岁，以“发热3 d，突发呼吸困难1 d”为主诉于2014年3月12日入院。3 d前，感冒后出现发热，无发冷及寒战，最高体温39℃，无规律性，伴咳嗽、咳痰，为少量白痰，查胸部CT未见炎性病变（图1），口服克咳胶囊3粒/次，2次/d，突然出现胸闷、气短，呼吸困难，不能平卧，并出现颜面及颈部皮疹，瘙痒，即停用克咳胶囊，未用药治疗次日住院。既往患者于2014年2月发现右侧中叶中央型肺癌，脑转移，行支气管镜查脱落细胞为腺癌，未行放化疗，口服吉非替尼250mg，1次/d，1个月余，无不良反应。

图1 胸部CT示右侧中叶占位性病变

入院查体：体温 37.1℃，脉搏90/min，呼吸频率24/min，BP 100/700 mm Hg，半坐位，呼吸稍促，颜面及颈部潮红，肿胀，双肺呼吸音粗糙，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿。心电图：窦性心律，未见ST-T改变。实验室检查：血常规示白细胞（WBC）12.45×109/L，中性粒细胞（NEUT）76.41%，淋巴细胞（LYPMH）13.92%，嗜酸粒细胞（EO）1%，C反应蛋白（CRP）54.4 mg/L；肝功能示血总蛋白63 g/L，白蛋白31.9 g/L，前白蛋白178mg/L，D-二聚体2.1μg/ml，心肌酶、肾功能、血凝四项均正常。吸氧、抗炎、祛痰。皮肤科会诊诊断药物性皮炎，考虑与克咳胶囊有关，建议局部涂炉甘石洗剂，口服抗过敏药物。次日胸部CT（图2）示右肺中叶可见软组织肿块影，有分叶，大小64.6mm×40.2mm，其内可见稍低密度影，外侧段支气管变窄、闭塞，双肺可见沿支气管血管树弥漫分布大片状密度增高影，双侧胸腔可见液性密度影，胸12椎体骨质破坏。甲状腺左侧见结节状稍低密度影。提示：①右侧中叶占位性病变，考虑中央型肺癌；②双肺弥漫性病变（考虑过敏性肺炎、隐匿性间质性肺炎、双侧胸腔积液、胸12椎体转移瘤、左侧甲状腺病变）。急查血气分析：pH 7.42，PaCO237mm Hg，PaO253mm Hg，BE-0.5 mmol/L，HCO3-23.4 mmol/L，FiO20.27，提示低氧血症，氧合指数182 mm Hg。诊断：药物性肺损伤，过敏性肺炎，即予甲泼尼松龙40mg，静脉滴注，2 次/d，地塞米松5 mg，雾化，2次/d，症状明显缓解，继续口服吉非替尼，未见反复，治疗10 d复查胸部CT（图3）示双肺过敏性炎症基本吸收，胸腔积液较前吸收，血气分析示低氧血症纠正，血常规、白蛋白恢复正常。继续口服吉非替尼，随访无不良反应，2014年7月15日复查胸部CT（图4）示原右肺中叶团块状软组织影范围较前无明显变化，周边结节影范围较前略增大，双侧胸腔积液已吸收。

图2 喘息后胸部CT影像图

图3 治疗后胸部CT影像图

图4 复查胸部CT影像图

2 讨论

本患者为中年女性，亚裔，非吸烟，晚期右肺中叶中央型腺癌，在吉非替尼靶向治疗期间，口服克咳胶囊，出现过敏性肺炎，急性呼吸窘迫综合征。在抗感染基础上加用激素症状明显缓解。

患者突然出现呼吸困难原因考虑几种可能：①患者入院后复查的2次胸部CT与1个月前比较肿瘤大小无改变，除外肿瘤进展；②胸部CT显示双肺可见沿支气管血管树弥漫分布大片状密度增高影，未出现局限性或满肺磨玻璃样改变，临床无咯血，除外肺出血；③入院时双肺未闻及湿啰音，双下肢无水肿，胸部CT未见心影增大，治疗过程中未用利尿剂，症状缓解，除外急性心力衰竭；④患者口服吉非替尼1个月余，突发呼吸困难，低氧血症，要注意其引起的间质性肺炎，但胸部CT示病变以肺中带片状影，同时继续应用吉非替尼，症状未加重，目前仍口服，复查CT未见间质性改变，可除外其所致的间质性肺炎；⑤患者既往无药物等过敏史，发病前未接触及吸入有机或无机尘埃，只在口服克咳胶囊后出现胸闷、气短及呼吸困难，胸部CT为过敏性肺炎表现，故考虑为克咳胶囊致药物性肺损伤，表现为过敏性肺炎。

吉非替尼又称ZD1839，是Astra-Zenica公司开发的分子靶向治疗药物［1］，属苯胺喹唑啉衍生物［2］，是一种口服的选择性表皮生长因子受体氨酸激酶（EGFR）抑制剂，它可阻断肿瘤细胞增殖过程的信号传导途径，具有抗增殖、抗血管生成和促进凋亡的作用［3］，但随着吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的地位日益突出，与药物相关的不良反应也逐渐引起重视［4］，最严重的为间质性肺炎，表现为急性发作，呼吸困难，发展迅速，肺功能出现限制性通气障碍及弥散功能降低，低氧血症，胸部CT示弥漫性磨玻璃影，目前治疗仍以糖皮质激素为主，但效果不理想，有报道间质性肺炎发生率约1%，其中33%可致命［2］。

克咳胶囊收载于部颁标准［5］，系一纯中药复方制剂，主要成分为麻黄、苦杏仁、罂粟碱、甘草桔梗、莱菔子等七味草药，具有止咳、定喘作用，用于咳嗽，喘急气短，曾有2篇关于克咳胶囊致药疹1例病例报道［6-7］，另有罂粟碱注射液引起皮疹1例报告［8］。

克咳胶囊中甘草的不良反应特点为毒性反应及变态反应，以荨麻疹型药疹多见，可诱发哮喘发作、过敏性休克等，甘草导致的变态反应与患者特异体质相关［9-10］；潘国华等［11］在国外对麻黄及其制剂的安全性评价中总结了国外由于麻黄的乱用及滥用，屡有引起心血管、神经系统及严重肝损害报道，而认为机体对麻黄或其代谢物的特异质反应和变态反应是其对肝毒性的作用途径。

药物引起的全身不良反应为10%～20%，其中肺部不良反应占5%～10%，药物对于肺的不良反应多种多样［12］，有的为暂时性、可逆性，有的是永久性损害，严重者可危及生命，其分类有肺间质病变、肺水肿等，而肺间质病变包括过敏性肺炎、间质性肺炎、肺间质纤维化，引起过敏性肺炎的相关性药物包括皮质激素等。甘草具有明显的皮质激素样效应［10］，麻黄中的L-麻黄碱是拟肾上腺素药物［11］。

中药的不良反应多与过量及长时间使用有关，本患者既往非过敏体质，也无药物过敏史，常规剂量的克咳胶囊引起严重的过敏性肺炎，是否与吉非替尼联合应用或克咳胶囊诱发了吉非替尼对肺部的损伤有关，因为中西医药联合应用易增加药物之间相互作用而导致潜在的不良反应［12］，故有待以后资料证明。

近年来，国家药品不良反应监测中心发布的《药品不良反应信息通报》多次涉及中药品种，特别是中药注射剂的严重不良反应和潜在安全风险引起人们的广泛关注［13］，现实生活中，口服中药在药店购买方便，使用更广泛，由于院外服用，不良反应报道较少，尚未引起重视。

［1］崔慧娟，黄琼，陈豫.吉非替尼致间质性肺炎1例［J］.临床肿瘤杂志，2007，12（3）：235-236.

［2］卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南［J］.重庆：重庆出版社，2009：384-385.

［3］吴洪斌.吉非替尼不良反应的临床表现及处理［J］.药物不良反应杂志，2006，8（1）：28-29.

［4］高应勤，冯水土，陈毅德.吉非替尼治疗晚期肺癌不良反应35例分析［J］.福建医药杂志，2010，32（2）：122-123.

［5］WS3-B-3215-98.克咳胶囊［S］.

［6］陈红珍，何旭，张海军.克咳胶囊致重症药疹［J］.药物不良反应杂志，2002，4（2）：101.

［7］杨建辉，杨瑾，梁红卫.克咳胶囊致荨麻疹型药疹1例［J］.罕少疾病杂志，2012，19（2）：64.

［8］王静.盐酸罂粟碱注射液在临床中引发不良反应1例报告［J］.医学理论与实践，2009，22（5）：507.

［9］陈灏珠，林果为.实用内科学［M］.13版.北京：人民卫生出版社，2011：1838-1840.

［10］张瑞梅.甘草的不良反应特点与配伍毒性分析［J］.河北中医，2012，34（7）：1055-1056.

［11］潘国华，孙晓茹.国外对麻黄及其制剂的安全性评价［J］.药物警戒，2007，4（2）：111-117.

［12］张蔚霞，时得志.论中西药联合［J］.中医学报，2010，25 （8）：114-115.

［13］吴嘉瑞，张冰，常章富.中药不良反应的特殊性及其研究策略［J］.药物不良反应杂志，2013，15（5）：241-243.

Hylactic Pneumonia analysis on one lung cancer Patient orally taking gefitinib due to keke capsule

ZHILi-xia1DUAN Dong-sheng2▲ YU Xiu-yan3SUN Jian-guang1SUN Ai-hong1SUWei-jing1WANG Huan1LIKun1ZHANG Jun3
1.Department of Respiratory，Caofeidian District Hospital of Hebei United University Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China；2.Department of Surgery，Jidong Oilfield Worker's Hospital，Tangshan 063200，China；3.Department of Radiology，Caofeidian District Hospital of Hebei United University Affiliated Hospital，Tangshan 063200，China

In order to letclinicalworkers timelymaster the adverse reaction ofsome drug，onehylactic pneumonia case due to keke capsule in lung cancer patientwho orally took gefitinib was analyzed.By observing the change of disease condition，treatment and prognosis in almost 4 months and looking up related literature，the pharmacological actions of these twomedicineswere compared.No data could be used to prove that hylactic pneumonia caused by keke capsule in standard dose was related to combined usage of gefitinib，which still needed to attach great importance in clinic in future.

Keke capsule；Gefitinib；Hylactic pneumonia

R563.1

A

1674-4721（2015）02（c）-0192-03

2014-11-17本文编辑：李亚聪）

▲通讯作者