皮肤血管内NK/T细胞淋巴瘤五例分析

宋琳毅 薛燕宁 钟连生 陈浩 钱伯源 王益华 钱齐宏 孙建方

皮肤血管内NK/T细胞淋巴瘤五例分析

宋琳毅 薛燕宁 钟连生 陈浩 钱伯源 王益华 钱齐宏 孙建方

目的 提高对皮肤血管内NK/T细胞淋巴瘤（CIVNKTC）的认识。方法 回顾分析5例CIVNKTC的临床资料、组织病理学、治疗及预后，并进行讨论。结果 5例患者中男1例，女4例，发病年龄38～83岁（平均56.2岁），均以多发皮肤斑块或结节为初发表现。组织病理显示：真皮及皮下组织内可见血管扩张，扩张的血管内可见异形淋巴样细胞，细胞核大，可见1～2个小核仁。肿瘤细胞表达CD3ε，细胞毒蛋白（T细胞限制性细胞内抗原-1，粒酶B和穿孔素）和EB病毒编码的小RNA，不表达细胞角蛋白CK，CD20，CD79A，CD4，CD8。2例患者表达CD56。5例患者中2例进行化疗，3例未治疗。经过24个月的随访，4例死亡，仅有1例带病生存。结论CIVNKTC是一种罕见的结外霍奇金淋巴瘤，具有独特的组织学和免疫表型特点，病程凶险，预后极差。

淋巴瘤，结外NK-T细胞；皮肤表现；病理过程；免疫组织化学；血管内淋巴瘤

血管内淋巴瘤（intravascular lymphoma,IVL）是一种罕见的非霍奇金恶性淋巴瘤，其特征性表现为肿瘤细胞仅位于小血管腔内［1］。根据免疫表型不同，将肿瘤分为B细胞来源、T细胞和NK细胞来源。前者约占90%，在2008年的世界卫生组织（WHO）淋巴及造血系统肿瘤分类中列为弥漫大B细胞淋巴瘤的一种特殊类型［1］。而T细胞和NK细胞来源肿瘤仅占10%～15%［2］，仅在WHO分类中简要提及。皮肤和神经系统是本病最常见受累的器官。现将我们诊治的5例以皮损为首发表现的血管内NK/T细胞淋巴瘤 （intravascular NK/T cell lymphoma, IVNKTCL），报道如下。

对象与方法

1.对象：中国医学科学院皮肤病医院2009—2013年间诊断的1例和同期会诊的4例患者（包括苏州大学附属第一人民医院皮肤科2例、江苏省中医院皮肤科1例、徐州医学院第二附属医院皮肤科1例）。5例患者中男1例，女4例，发病年龄38～83岁，病程1个月至2年，均以皮肤斑块或结节为初发表现，其中4例皮损泛发，1例局限于双下肢；皮损呈红色或暗紫色（图1）。2例有脾肿大，其中1例伴有肝肿大，5例患者均无浅表淋巴结肿大；3例有发热、盗汗和体重减轻等；4例伴有外周血异常，其中2例为三系下降；4例伴有乳酸脱氢酶升高。

2.方法：皮肤活检标本4%甲醛固定，常规切片后HE染色。免疫组化标记所选一抗CK、CD2、CD3、CD4、CD8、CD20、CD30、CD31、CD34、CD68、CD79a、maxVisionTM试剂盒均产自福建迈新生物技术开发有限公司，CD43、CD56产自英国Novocastra公司；T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA-1）、粒酶B（GrB）、穿孔素Perforin、Ki-67产自美国Dako公司。EB病毒编码小RNA（EBER）原位杂交试剂盒产自北京中杉金桥生物技术有限公司。免疫组化和原位杂交染色步骤按照试剂说明书进行，所有染色均设阳性和阴性对照。

结果

1.组织学改变：5例IVNKTCL均表现为真皮及皮下脂肪内血管扩张，管腔内可见大、单一核细胞分布，细胞核大，可见1～2个小核仁（图2）；未见明显坏死，血管腔内可见血栓形成（图3），血管外可见红细胞外渗和非肿瘤性小淋巴细胞浸润。

2.免疫表型：5例患者肿瘤细胞均表达CD3ε（或CD3）、细胞毒蛋白TIA-1及GrB（图4），而不表达B细胞抗原，如，CD20和Pax-5；2例表达CD56和CD30。标记血管腔的CD34和CD31均阳性（图5），而标记淋巴管的D2-40阴性（图6），提示肿瘤细胞均位于血管腔内，Ki67染色显示阳性细胞比例很高，占80%～100%（图7）。5例EB病毒原位杂交均阳性（图8）。

图1 皮肤血管内NK/T细胞淋巴瘤患者临床资料 1A：下肢皮下结节；1B：背部泛发的、界限不清的暗红斑

图2 皮损组织病理 肿瘤细胞仅位于血管腔内，细胞核大深染（HE×400）

图3 血管腔扩张充血，部分管腔血栓形成，管腔内可见肿瘤细胞（HE×100）

图4 肿瘤细胞表达颗粒酶B（免疫组化染色×200）

图5 血管腔CD34阳性，可见肿瘤细胞位于血管腔内（免疫组化染色×200）

图6 肿瘤管腔D2-40染色为阴性（免疫组化染色×200）

图7 肿瘤细胞ki67阳性率约为90%（免疫组化染色×200）

图8 肿瘤细胞EB病毒原位杂交阳性（免疫组化染色×200）

3.治疗及随访：5例患者中2例接受6个疗程的CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及激素类药物）化疗，1例开始有效，1年后复发；另1例控制不佳，2例均于诊断后1年死亡。其余3例未治疗，其中2例分别于诊断后1周及3个月后死亡，1例随访24个月仍存活。

讨论

2008年WHO淋巴造血细胞肿瘤分类中，将血管内淋巴瘤视为弥漫性大B细胞淋巴瘤的一种特殊亚型，仅提及少数病例的免疫表型符合T细胞或NK/T细胞来源。Pubmed数据库中2003—2014年共报道50余例血管内T细胞或NK/T细胞肿瘤，大部分病例的免疫表型资料不完整［2］，报道了9例发生于皮肤的血管内NK/T细胞淋巴瘤［2-10］，而中文文献则有4例报道［11-13］。

IVL最常受累的器官是皮肤和中枢神经系统，Ferreri等［14］分析38例IVL患者的临床病理学特征（仅有1例是T细胞表型），其中39%患者以皮肤表现为主，55%的患者伴有B症状（发热、盗汗和体重减轻等）。Röglin和Böer［15］回顾分析文献报道的224例IVL患者，其中约有40%的病例均有皮肤表现，最常见的皮损类型为结节和（或）斑块，有20%的患者表现为毛细血管扩张。但是B细胞和T细胞表型的病例皮损形态无明显区别，惟一的差别是有4例T细胞表型的肿瘤累及头面部皮肤。本组患者和既往报道的IVNKTCL的临床表现类似，男∶女为4∶1，发病年龄38～83岁，平均发病年龄为56.2岁，较既往文献报道的42岁稍大一些。

本病临床常表现为无症状或痛性、非溃疡性斑块和结节，无特征性皮损，需要和很多炎症性皮肤病鉴别，例如，结节性红斑、脂膜炎、血管炎等疾病。由于肿瘤位于血管腔内，部分病例肿瘤细胞较少，常容易造成组织学漏诊。当我们发现患者的组织学病变轻微，而临床症状较严重（外周血异常和乳酸脱氢酶明显增高），就需要再次认真地寻找有无忽视的组织学改变，当发现真皮全层及皮下脂肪间隔内血管腔扩张，而且有小淋巴细胞围绕管腔浸润，即应考虑本病的可能，需多次活检以提高诊断的准确率。

本病治疗困难，预后差，国外报道1年生存率是64.3%［7］，本组5例患者的1年生存率是60%，而2年生存率是20%。本组中1例存活患者，皮损局限于下肢，发病时没有系统症状，并没有经过任何治疗，随访32个月后仍存活，提示皮损局限于单一部位、发病时无系统累及是预后良好因素。目前本病的治疗主要以CHOP及改良的CHOP方案为主，但疗效并不能让人满意，本文2例经过治疗后，1例反应不佳，1例1年后皮损复发。

［1］Nakamura S,Ponzoni M,Campo E.Intravascular large B-cell lymphoma［M］//Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon,France:IARC Press,2008:252-253.

［2］Cerroni L,Massone C,Kutzner H,et al.Intravascular large T-cell or NK-cell lymphoma:a rare variant of intravascular large cell lymphoma with frequent cytotoxic phenotype and association with Epstein-Barr virus infection［J］.Am J Surg Pathol,2008,32（6）: 891-898.

［3］Wu H,Said JW,Ames ED,et al.First reported cases of intravascular large cell lymphoma of the NK cell type:clinical, histologic,immunophenotypic,and molecular features［J］.Am J Clin Pathol,2005,123（4）:603-611.

［4］Kuo TT,Chen MJ,Kuo MC.Cutaneous intravascular NK-cell lymphoma:report of a rare variant associated with Epstein-Barr virus［J］.Am J Surg Pathol,2006,30（9）:1197-1201.

［5］Song DE,Lee MW,Ryu MH,et al.Intravascular large cell lymphoma of the natural killer cell type［J］.J Clin Oncol,2007,25（10）:1279-1282.

［6］Nakamichi N,Fukuhara S,Aozasa K,et al.NK-cell intravascular lymphomatosis--a mini-review［J］.Eur J Haematol,2008,81（1）: 1-7.

［7］Liao JB,Hsieh PP,Hwang YC,et al.Cutaneous intravascular natural killer-cell lymphoma:a rare case and review of the literature［J］.Acta Derm Venereol,2011,91（4）:472-473.

［8］Yanning X,Chen H,Si H,et al.Cutaneous intravascular NK-cell lymphoma［J］.Eur J Dermatol,2013,23（2）:252-253.

［9］Chen H,Zhong LS,Wei ZP,et al.Case of intravascular natural killer cell lymphoma［J］.J Dermatol,2013,40（7）:573-574.

［10］Liu Y,Zhang W,An J,et al.Cutaneous intravascular natural killercell lymphoma:a case report and review of the literature［J］.Am J Clin Pathol,2014,142（2）:243-247.

［11］马寒,邵春奎,梁琼,等.以胃肠道症状首发伴有皮肤表现的血管内NK/T细胞淋巴瘤一例［J］.中华皮肤科杂志,2011,44（8）: 574-577.

［12］蒋镭,谢建兰,周小鸽.血管内NK细胞淋巴瘤的临床病理分析［J］.中华病理学杂志,2011,40（10）:689-693.

［13］陈思远,郑丽端,吴艳,等.皮肤血管内NK/T细胞淋巴瘤一例［J］.中华皮肤科杂志,2012,45（3）:151-154.

［14］Ferreri AJ,Campo E,Seymour JF,et al.Intravascular lymphoma: clinical presentation,natural history,management and prognostic factors in a series of 38 cases,with special emphasis on the cutaneous variant［J］.Br J Haematol,2004,127（2）:173-183.

［15］Röglin J,Böer A.Skin manifestations of intravascular lymphoma mimic inflammatory diseases of the skin［J］.Br J Dermatol,2007, 157（1）:16-25.

Clinicopathologic analysis of five cases of cutaneous intravascular natural killer/T-cell lymphoma

Song Linyi*, Xue Yanning,Zhong Liansheng,Chen Hao,Qian Boyuan,Wang Yihua,Qian Qihong,Sun Jianfang.*Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,China
< class="emphasis_italic">Corresponding author:Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

ObjectiveTo improve the understanding of cutaneous intravascular natural killer/T-cell lymphoma（CIVNKTC）.MethodsClinical data on five cases of CIVNKTC were collected.The histopathological feature,treatment and prognosis of CIVNKTC were retrospectively analyzed and discussed.ResultsOf the 5 patients,1 was male and 4 were female.The age of onset ranged from 38 to 83 years（average,56.2 years）.All the patients presented with multiple plaques and nodules as the primary symptoms.Histopathological examination revealed vasodilatation in the dermis and subcutaneous tissue,as well as atypical lymphoid cells with large hyperchromatic nuclei containing 1－2 small nucleoli in dilated veins.Immunohistochemical studies of tumor cells showed positive staining for CD3ε,cytotoxic proteins（including T cell-restricted intracellular antigen-1,granzyme B and perforin）and Epstein-Barr virus（EBV）-encoded microRNA,but negative staining for cytokeratin,CD20,CD79a,CD4 and CD8.Furthermore,the tumor cells stained positive for CD56 in two patients.Among the 5 patients,only 2

chemotherapy and the remaining received no treatment.During a 24-month follow-up,4 patients died,and only 1 survived with the tumor.Conclusion CIVNKTC is a rare extranodal Hodgkin′s lymphoma with distinct histologic manifestations and immunophenotypes,rapid and aggressive clinical course,and poor prognosis.

Lymphoma,extranodalNK-T-cell;Skinmanifestations;Pathologicalprocesses;Immunohistochemistry; Intravascular lymphoma

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.002

江苏省临床医学科技专项（BL2012003）

215006苏州大学附属第一医院皮肤科（宋琳毅，钱伯源，钱齐宏）；江苏省中医院皮肤科（薛燕宁）；徐州医学院附属医院皮肤科（钟连生）；南京鼓楼医院病理科（王益华）；中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所病理科（陈浩、孙建方）

陈浩，Email：ch76ch@163.com

2014-11-18）

（本文编辑：吴晓初）