与青蒿素齐名的现代生药能否继续获诺奖

◆本刊实习记者 陈佳印

▲美国礼来公司将麻黄碱推向市场

▲研究出了全合成黄连素的安静娴院士

2015年诺贝尔生理学或医学奖评选结果的揭晓，立即让中国科学家屠呦呦成为了公众关注的焦点，屠呦呦教授从古方中获得启发，成功利用乙醚提取的方法从黄花蒿中提取出青蒿素，成为现今所有药物中起效最快的抗恶性疟原虫疟疾药。诺奖评奖委员会的颁奖词这样写道：“屠呦呦发现了青蒿素，能极大地降低疟疾患者的死亡率，这在提升人类健康和减轻患者痛苦方面的作用是不可估量的。”青蒿素的发现打开了我国诺贝尔生理学或医学奖的大门，那么现代医学中还有哪些药物与青蒿素的发现过程相近，同样取材于天然植物，历经现代方法提取有效成分，能够造福人类健康的？本文试列举出几个同样对人类有所贡献的药物，若发现者尚在世或许也会出现在诺奖的获奖名单中。

我国生物碱类药物的先驱麻黄碱

生物碱为植物中重要的有效成分之一，其中有不少因为疗效卓越已被分离出的生物碱直接用于防治疾病，关于我国对天然植物中生物碱类研究的药物应首推麻黄碱。麻黄碱是第一个作为中国传统药材进行化学有效成分及药理研究、应用于临床并传给西方的重要药物。与屠呦呦教授研究的青蒿素相同，麻黄早在汉朝的《神农本草经》中就有记载：“麻黄止咳逆上气。”东汉末年的中医大师张仲景在其《伤寒论》内也有一帖提及麻黄汤；《名医别录》已记载：“麻黄生晋地及河东，立秋采茎，阴干令青。”古人虽不知麻黄中的有效成分,但已指出了麻黄的主要产区，又知何时采集的麻黄其疗效最好，并用阴干以保持药性。

正是在距今130年以前，日本人山梨首先从中国生产的麻黄草中提出一种质量不纯的粗提物，但当时未进行药理实验。1887年日本人长井长义发现麻黄的提取液中有结晶，进而将其中的活性成分提出，并定名为麻黄碱。对于麻黄碱的药理作用，他们只发现了其能扩大瞳孔，但是这在当时临床医疗的价值并不大，于是日本人将之放置到一旁，几乎停顿了近40年之久，以致麻黄碱最重要的药理性质被忽略了。直到1924年，我国药理学家陈克恢等人再度提出此生物碱。

当时，陈克恢教授在北京协和医学院药理系任教，同时进行中药研究。他从数百种常用中药中选择了麻黄作为第一研究对象，很快便在几周内从麻黄中分离出了麻黄碱。陈克恢和药理系的主任共同多次研究了麻黄碱的药理作用，他们通过对犬或毁脑脊髓猫静脉注射麻黄碱的试验发现，这是一种拟交感神经药物，其药理作用与肾上腺素很相似，能使心肌收缩力增强，血管（特别是内脏血管）收缩，支气管舒张，还对中枢神经起兴奋作用。陈克恢教授的文章在美国一经发表后，麻黄碱由历经默默无闻40年之久，一跃成为了重要的拟交感神经药物，很快在医药界引起极大轰动。此后他还分析了世界各产地的麻黄草，确认只有中国和东南亚地区产的含左旋麻黄碱。接着美国、加拿大、欧洲很快对麻黄碱的药理作用进入临床观察研究，不久，麻黄碱就被世界公认成为治疗支气管哮喘的重要药物, 陈克恢应邀担任药理研究部主任的美国礼来公司也将麻黄碱推向了市场，千百万患支气管哮喘的病人因口服麻黄碱而得到缓解，如今麻黄碱也成为了临床广泛应用的药物。

陈克恢教授这位中药研究的先驱研究了很多结构与麻黄碱类似化合物的药理作用，从而推动了无数交感胺类化合物的合成，成为了从祖国医药宝库中发掘先导化合物的范例，有人说，麻黄碱的发现不仅为以后的交感胺类药物的开发奠定了基础,也为研究和开发天然药物开辟了一条道路，对医药化学的发展起了推动作用。

一药多用的黄连素

抚今追昔，从中药中提取活性物质治病救人，青蒿素并非先例。提到从天然植物中提取的生物碱药物，还有一个不得不说的黄连素。许多人腹泻时第一个想到的就是它，物美价廉，方便有效，被人们广为熟知。黄连自古以来就是中医手中一味清热解毒之良药，始见于我国汉代的《神农本草经》，有详细记载黄连的功效，从黄连、黄柏等植物中提取的生物碱就是黄连素（也称为小檗碱）。

对于黄连素的提取可以一直追溯到东汉时期，相传，东汉天师张道陵将黄柏浸泡，把有效成分溶解到水中，获得了含黄连素等生物碱的水溶液给病人治病。1826年，夏瓦利埃和佩尔坦首次用乙醚提取，从一种黄柏树皮中析出了金黄色的针状结晶，那便是黄连素。20世纪70年代，中国工程院院士安静娴选题并研究出了当时为世界首创的全合成黄连素，改写了中国黄连素只能从植物中提取的历史。

最初人们对黄连素只研究出了具有抗菌、抗病毒的功效，以致黄连素一直作为非处方药，常在临床中用于治疗痢疾和肠炎。现代科学研究发展到今日，黄连素的治疗领域逐渐被深入挖掘，已经显示出越来越多的药用功效。南京市第一医院内分泌科的专家魏敬在临床意外发现，黄连素具有降脂降糖的作用，这个发现让她非常激动。这项我国天然药物的自然科学研究历经10余年之久，专家通过多方临床研究和基础实验发现，黄连素是通过促进肝细胞对“低密度脂蛋白”的吸收来降低血脂的，虽然治疗机理与其他降脂药物不同，但临床效果并不输于其他。黄连素不仅安全性好，且价格低廉，比其他西汀类降脂药物便宜几十倍。

黄连素新功效的发现在大大节约医疗成本的基础上，还可以造福我国广大高血脂病人，为提升人类健康做出了贡献，使得这个众所周知的药物又一次引人瞩目。魏敬主任也表示我国天然化药有成为大品种药物的潜能，目前，黄连素正在申请临床以广泛推广其运用。随着医学科学研究的不断进展，相信在不久的将来可以预见，一定会有更多祖国医药宝库中的药物获得领先世界的成就。

癌症克星紫杉醇

随着全球癌症患者的不断增多，许多年来，人类从未停下研究癌症药物的脚步。1958年美国国家癌症研究所组织多方专家，对近千种植物提取物的抗癌活性进行筛选研究。这项规模庞大的工程如同神农尝百草一般艰巨地进行着，直到美国农业部专家巴克利在美国西部森林中发现了太平洋紫杉，随后便转交给美国北卡罗来纳州三角研究所的门罗·沃尔博士。1967年沃尔博士及其同事对离体培养的鼠肿瘤细胞进行了试验，紫杉植物的树皮提取物显示了很高的细胞毒活性。但该活性成分在天然植物中的含量极低，通过科学家的多方努力，终于在1971年成功利用x-射线分析确定了该活性成分的化学结构，并命名其为“紫杉醇”。

1979年，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的苏珊·霍维茨教授惊喜地发现，紫杉醇是通过抑制微管形成来杀灭癌细胞的，它不仅能破坏癌细胞的内部结构，而且可以使癌细胞不能再活动和繁殖，紫杉醇的抗癌机制也由此被正式揭开了。最初紫杉醇是从紫杉的树皮中提取的，但由于该植物是一种生长缓慢的矮小灌木， 紫杉醇在其树皮中的平均提取收率仅为万分之一，1公斤的紫杉干树皮，只能提取0.16毫克的紫杉醇。随着临床应用范围的扩大，紫杉醇的药源供不应求，世界各国都在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发和研究，后来有位法国科学家皮埃尔·博天研究出了从紫杉的针叶部位上分离紫杉醇的前体10-DAB，以供半合成紫杉醇的方法，合成出的紫杉醇衍生物在试验中显示了优于紫杉醇的生物活性，且针叶的采摘相比于树皮，对于树木的破坏性要小很多，如此一来，紫杉醇产量短缺的情况也得以改善。

随后的时间里就是漫长的三期临床试验，一直到1992年，距离巴克利第一次取下太平洋紫杉树皮后的30年，在霍维茨教授发现紫杉醇抗癌机制后的13年，紫杉醇这颗新星正式被美国的FDA批准用于治疗晚期卵巢癌以及转移性乳腺癌，紫杉醇以其独特的抗癌机理和显著的疗效赢得了社会的公认，成为了临床上抗肿瘤的一线用药，被称作肿瘤病人的最后一道“防火墙”。目前，各国科学家对于紫杉醇研究的核心，始终是提供一个长期而稳定的紫杉醇来源途径，使征服人类癌症的希望之树常青。