缺血性心脏病进入微时代

◆文 曹晓玉 刘栋 李春良 杨丹丹

世界卫生组织公布的最新统计数据显示，2013年全球共有700万人死于缺血性心脏病，居死亡人数之首。世界范围内因罹患慢性疾病而的死亡人数不断增加。缺血性心脏病是由冠状循环改变引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害，有发生心肌梗死和猝死的风险。尽管目前对缺血性心脏病患者的治疗方案较多，但缺血性心脏病患者的罹患病率及死亡率仍保持较高水平。随着研究的不断深入，微血管功能障碍在缺血性心脏病治疗中的意义日益受到重视，医学专家认为，缺血性心脏病进入了微时代。

PCI不能彻底解决缺血问题

根据以往研究，心肌缺血的发病机制主要有：固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄；微血管功能障碍；病灶性或弥漫性心外膜冠状动脉痉挛等。发病时可能多种发病机制叠加出现，并随时间的迁移而改变。解除心外膜大冠脉狭窄，是改善心肌缺血的重要手段，然而，AMI急诊PCI使冠脉再通后，有10%～30%的患者出现的冠脉无复流现象，心肌酶增高，ST段抬高等“缺血再灌注性微循环障”，严重影响AMI患者预后。随着对缺血性心脏病发病机制研究的不断深入，发现有高达95%的冠脉微血管在维持小冠脉灌注和心肌细胞供氧中发挥重要作用。因此，在2013年欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病指南更新中特别强调解除微血管功能障碍的重要性。纠正微血管功能障碍成为临床治疗的新靶向，缺血性心脏病进入微时代。

K+-ATP通道开放剂的“微”作用

K+-ATP通道开放剂，如尼可地尔，通过开放冠脉微血管以及缺血预处理作用保护心肌，具有独特的双重抗心肌缺血作用。作为ATP敏感的钾K+通道开放剂，使血管平滑肌和线粒体的K+-ATP通道开放，通过细胞膜超极化，抑制电位依赖的Ca2+内流，舒张小冠状动脉和阻力血管，增加冠状动脉血流；扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷；在降低心肌耗氧量同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。

在心肌保护方面，心肌细胞内过多的脂肪酸能干扰细胞的多种代谢过程，引起心缩力下降、耗氧量增加和心率失常。缺血心肌对游离脂肪酸摄取增加，K+-ATP通道开放剂可逆转此现象，从而改善心脏功能、减少耗氧量和CO2产生。缺血性心肌ATP浓度的下降，提高肌小节缩短程度，改善缺血心肌收缩功能，而对心肌耗氧量几乎无影响。K+-ATP通道开放剂，开放线粒体K+-ATP通道和硝酸酯类抗氧化反应激作用来抑制心肌程序性死亡，在改善心脏功能、增加心肌供氧的同时不增加心肌需氧量，对心绞痛的治疗是非常有利的。它通过抑制低氧介导的线粒体凋亡旁路，达到了心肌保护的作用。

第一种K+-ATP通道开放剂

第一种用于临床的K+-ATP通道开放剂是尼可地尔。其作用机理同其他硝酸酯类药物作用机制相同，通过增加平滑肌细胞内cGMP的含量，使血管平滑肌舒张；阻断Ca2+通道或通过刺激Ca2+-Mg2+ATP酶，加速Ca2+外流，抑制细胞内Ca2+浓度增加，从而抑制血管平滑肌收缩；增加钾离子通道通透性，引起平滑肌细胞脑膜超极化，而使血管平滑肌舒张。这种药生物利用度75%～100%，与血浆蛋白结合较少，游离部分占75%以上，无明显肝脏首次通过效应存在。动物试验和在人体中的初步药代试验均证明，肝脏是其主要清除器官。在人体中，初步试验显示，脱硝基是尼可地尔的主要代谢途径。静脉或口服结药后，脱硝基代谢产物（SG86）在血浆中大量出现。SG86可能在肝脏产生。尿液中可发现SG86、羟基尼可地尔、尼可酸、烟尿酸和烟酰胺等。在体内经水解脱去硝基，代谢产物药理活性很小，主要从肾脏排泄。因此，尼可地尔对老年人有良好的耐受性，老年人和患有慢性肝损害的患者无需调整剂量。但需要注意的是，尼可地尔禁用于心源性休克、伴有低充盈压的左心室衰竭、低血压和特异性体质的患者。

此外，尼可地尔还有药物预适应的作用，对缺血心肌和再灌注损伤心肌起到心脏保护作用，通过增强能保护心脏不发生局部缺血的正常生理过程而发挥直接的细胞保护作用。同时尼可地尔还具备类硝酸酯作用，可以扩张大冠脉，舒张容量血管，减少前负荷作用，且在耐药方面，大大优于硝酸酯类药物。