1例肺隐球菌病患者抗真菌治疗药学监护实践与体会

姚立军，高杰，翁小红

（1.苏州大学附属第一医院药学部，江苏苏州215006；2.江苏省苏州市立医院本部药学部，江苏苏州215002）

1例肺隐球菌病患者抗真菌治疗药学监护实践与体会

姚立军1，高杰1，翁小红2

（1.苏州大学附属第一医院药学部，江苏苏州215006；2.江苏省苏州市立医院本部药学部，江苏苏州215002）

目的探讨药师参与肺隐球菌病患者抗真菌治疗的方法及临床实践。方法分析1例肺部隐球菌感染患者抗真菌药物的应用，提供药学监护，关注药品不良反应，并进行合理用药宣教。结果与结论药师与临床医师协作，制订用药方案，可提高患者用药的安全性及有效性，促进合理用药。

药师；肺隐球菌病；抗真菌治疗；药学监护

肺隐球菌病（PC）是由新生隐球菌感染引起的亚急性或慢性深部真菌病，治疗原则主要是给予足够疗程及有效的抗真菌药物。笔者分析了1例肺隐球菌病患者抗真菌药物的应用，并探讨药师在治疗中的作用，现报道如下。

1　一般资料

患者，男，58岁，2013年11月4日因“胸片发现右肺病变10余天”入院。2013年10月24日于外院行“肛瘘”手术后复查胸部CT，发现右肺病变，予以“头孢唑肟、阿奇霉素”抗感染10 d，再次行CT示右肺炎症，两侧胸膜局部增厚，对比前片（2013年10月24日），考虑抗感染治疗无效，收治入院。病程中，患者无发热、畏寒寒战、夜间盗汗、咳嗽咳痰，精神状态可，食欲睡眠可，两便正常，近期体重无明显减轻。患者既往有“高血压”病史5年，服用厄贝沙坦75mg/d控制血压（130/80mmHg）。既往有肛周脓肿病史半年，10余天前行“肛瘘”手术。患者入院查体，无明显异常。

2　诊疗过程

患者入院诊断为肺部感染、高血压病。入院后完善相关检查，予以伏立康唑、莫西沙星抗感染，盐酸氨溴索、厄贝沙坦等对症治疗。病程中时有发热，11月11日行CT引导下经皮肺穿刺，病理结果示真菌性肉芽肿性炎；11月18日隐球菌乳胶定性试验为阳性；乳胶凝集定量试验，滴度为1∶640；11月19日腰穿脑脊液未找到隐球菌，肺隐球菌感染诊断明确，且排除中枢隐球菌感染的可能。11月20日起停用莫西沙星，予以伏立康唑、氟胞嘧啶联合两性霉素B脂质体抗隐球菌治疗。11月26日出现肾功能损伤，肌酐较前明显上升（Cr-S为152μmol/L），停用两性霉素B，同时将氟胞嘧啶用量减半，因肌酐清除率未低于50mL/min，故伏立康唑仍静脉用药，并加用谷胱甘肽及前列地尔保肾治疗。12月8日再行腰穿脑脊液未找到隐球菌，胸部CT与前片（2013年11月4日）比较有好转，伏立康唑由静脉滴注改为口服。12月12日复查血常规、血生化，各指标基本正常，肾功能较前明显好转（Cr-S106μmol/L），胸部CT示炎性病灶改善，予次日出院，继续口服伏立康唑治疗。

3　讨论

肺隐球菌病属散发病，无明显地区和种族差异，成年男性发病率较女性略高，儿童很少发病。肺隐球菌病发病率文献报道差异很大，免疫功能正常的宿主年发病率为0.4/10万～0.9/10万，而有免疫功能损害者特别是人免疫缺陷病毒（HIV）感染者发病率为6%～10%［1］。隐球菌可感染人体的任何组织和脏器，最常见的部位是中枢神经系统，其次为肺部和皮肤。肺隐球菌病的治疗目标是治愈感染，防止感染扩散到中枢神经系统。故必须先根据肺隐球菌病患者的免疫状态和有无全身扩散进行评估，再根据呼吸系统症状的轻重程度进行分级治疗。对于HIV阴性的肺隐球菌病患者，若无症状，可不用药，密切观察；或予氟康唑200～400mg/d，3～6个月。症状轻至中度、无其他系统累及的患者，予氟康唑或伊曲康唑200～400mg/d，6～12个月；或每日两性霉素B 0.5～1.0mg/kg（总剂量1～2 g）。重症患者按中枢神经系统隐球菌感染方案治疗，即诱导治疗每日予两性霉素B0.5～1.0mg/kg联合氟胞嘧啶100 mg/kg，至少8周；巩固治疗予氟康唑或伊曲康唑200～400mg/d，至少12周［2］。

该患者既往有肛周脓肿病史半年，因“肛瘘”手术行胸片检查，发现右肺病变后，一般抗感染治疗效果不佳，临床在初始治疗时考虑真菌感染可能性大，治疗方案中包括广谱抗真菌药伏立康唑，后确诊为隐球菌感染，考虑患者肺部感染呈进行性加重，经讨论给予两性霉素B脂质体、伏立康唑及氟胞嘧联合抗隐球菌治疗，如患者可耐受两性霉素B脂质体及氟胞嘧，则停用伏立康唑。治疗中因患者出现肾功能损害而停用两性霉素B脂质体，病情改善后将伏立康唑由静脉用药改为口服。

伏立康唑为三唑类抗真菌药，目前国内外的推荐适应证为侵袭性曲霉病，对氟康唑耐药念珠菌引起的严重侵袭性感染及足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染。其治疗新生隐球菌感染的适应证尚未获得批准。现有治疗隐球菌感染的标准方案并未推荐伏立康唑，而有关伏立康唑对新生隐球菌作用的体外研究发现，其能有效抑制隐球菌荚膜及黑素的合成，体外抗菌活性（MIC为0.25）是氟康唑（MIC为16）的64倍、两性霉素B的4倍（MIC90为1），对两性霉素B及氟康唑的耐药株仍有效；动物试验及隐球菌病的临床应用报道也提示，伏立康唑对隐球菌病有潜在疗效及独特优势［3］。但至今，伏立康唑对隐球菌病疗效研究的相关报道还不多，且研究对象多为隐球菌性脑膜炎患者。因此，该患者病情稳定后，药师建议可考虑改用氟康唑口服维持，亦可降低患者的药品费用。

在对该患者进行药学监护时，患者诉有视觉模糊、一过性幻视。与伏立康唑有关的视觉障碍较常见，约30%的患者曾出现过视觉改变、色觉改变和/或畏光等。多数视觉障碍不良反应中，引起的视觉障碍被描述为温和的、可逆的和一过性的，即使不采取措施或减少剂量，1～3 d内绝大多数患者均可自行恢复，少数患者停药后症状消失［4］。故药师建议临床暂不停药，同时给予患者一定安抚，此后未再出现类似反应。

两性霉素B是从链霉菌的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药，是危重的进展性深部真菌感染的首选药物，抗菌谱广，除土曲霉菌及放线菌属外对多数致病真菌有效。两性霉素B通过与敏感真菌细胞膜上的麦角固醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞正常代谢而起作用。两性霉素B与真菌麦角固醇结合的特异性不高，亦能与哺乳动物肾小管上皮细胞、肾上腺细胞、红细胞等细胞膜上的胆固醇结合，引起同样的损伤。故两性霉素B的不良反应较显著，将其包封入脂质体后，通过改变其在体内的分布而使其对真菌的选择性杀伤力增加，不良反应减轻。两性霉素B的不良反应包括即刻反应及静脉炎、肝肾功能损害、心脏毒性及低钾血症等［5］。其中心脏毒性以胸闷、心悸多见，心电图（EKG）表现不一，部分患者同时或病程中先后出现各种异常改变，如窦性心律不齐、房性早博等。该患者在输注两性霉素B脂质体时，心电监护仪提示频发的室性早搏，但并未主诉任何不适，药师建议将滴速调慢后，室性早博消失。床边心电图会诊，未能捕捉到，心电图结果提示正常。

使用两性霉菌B应从小剂量开始，如患者可耐受其不良反应，可逐渐增加至所需量。一般脂质体起始剂量为0.1mg/kg，第2日开始剂量增加0.25～0.5mg/kg，再逐日递增至1日1～3mg/kg的维持量。结合药师建议，临床给予该患者第1日（11月21日）10 mg，后逐渐增加剂量，第5日（11月25日）加至足量160 mg（2mg/kg）。为减少即刻反应的发生，予该患者加用地塞米松，并使用深静脉输液以减轻静脉炎，严格控制滴速和药物浓度，保证每次滴注时间不少于6 h，多饮水、保证肾脏灌注，但用药第6日（11月26日）该患者仍因肾损伤而停用。

多项随机对照试验结果证实，两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗隐球菌病的疗效明显优于单用两性霉素B，三唑类药物（氟康唑或伊曲康唑）联合氟胞嘧啶治疗隐球菌病的疗效也明显优于单用三唑类药物。因此，这两类联合方案已成为治疗隐球菌脑膜炎以及播散性隐球菌病的标准方案［6］。该患者查免疫功能无明显异常，腰椎穿刺2次脑脊液未找到隐球菌，排除中枢神经系统隐球菌感染的可能，但前期单用伏立康唑，病情改善不明显，后期因不能耐受两性霉素B而采取伏立康唑联合氟胞嘧啶，有一定的临床意义。

肺隐球菌病治疗过程较长，保证出院患者用药安全有效是药师工作的一项重要内容。应做好出院患者的用药教育与回访，尽量提高患者的用药依从性，减少不良反应的发生。由此病例可见，药师从用药安全性、用药依从性和经济性等方面发挥自己的特长，细心关注患者用药中出现的问题并及时提出，与临床医师协作，可达到共同服务于患者的目的。

［1］王葆青，张含之，范壁君，等.中国大陆地区肺隐球菌病临床表现的Meta分析［J］.中国临床医学，2013，20（3）：351-354.

［2］《中国真菌学杂志》编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识［J］.中国真菌学杂志，2010，5（2）：65-68，86.

［3］廖勇，杨蓉娅.伏立康唑治疗隐球菌病的研究进展［J］.中国真菌学杂志，2011，6（3）：180-185.

［4］王冬，曹江，江学维，等.伏立康唑引起视觉障碍的文献计量分析［J］.药物不良反应杂志，2013，15（6）：523-528.

［5］Laniado-Laborin R，Cabrales-Vargas MN.Amphotericin B：side effects and toxicity［J］.Rev lberoam Micol，2009，26（4）：223-227.

［6］中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30（11）：821-834.

R969.3；R978.5；R952

A

1006-4931（2015）16-0126-02

姚立军（1973-），男，大学本科，副主任药师，主要从事医院药学服务工作，（电子信箱）yaolij001@163.com；翁小红（1973-），女，大学本科，副主任药师，主要从事临床药学工作，本文通讯作者，（电子信箱）weng_xh@sina.com。

2014-10-04）