大孔树脂分离纯化天仙子总生物碱的研究

李 岩，　赵 欣，　李晓静，，　孙 婷，　孟庆勇，　程雪梅，　王长虹*

（1.新疆医科大学药学院药剂物化教研室，新疆　乌鲁木齐　830011；2.上海中医药大学中药研究所，中药标准化教育部重点实验室，中药新资源与质量标准综合评价国家中医药管理局重点研究室，上海市复方中药重点实验室，上海　201210）

大孔树脂分离纯化天仙子总生物碱的研究

李 岩1，赵 欣1，李晓静1，2，孙 婷1，孟庆勇1，程雪梅2，王长虹2*

（1.新疆医科大学药学院药剂物化教研室，新疆乌鲁木齐830011；2.上海中医药大学中药研究所，中药标准化教育部重点实验室，中药新资源与质量标准综合评价国家中医药管理局重点研究室，上海市复方中药重点实验室，上海201210）

目的 研究大孔树脂分离天仙子中总生物碱的最佳工艺条件。方法 采用HPLC法测定，以东莨菪碱、莨菪碱的吸附量和解吸率为考察指标，分别考察东莨菪碱、莨菪碱在5种类型的大孔树脂（LSA5B、LSA21、LSD001、HPD600、D101）上的吸附和解吸附行为，并分析提取液pH、吸附体积流量、洗脱体积流量等参数对分离的影响。结果 所比较的5种树脂中，LSA5B型大孔吸附树脂对天仙子总生物碱分离纯化效果最好，富集能力强，最佳富集工艺条件为以1.5 BV/h的体积流量上样，4 BV蒸馏水洗去水溶性杂质，最佳的洗脱溶剂为体积分数为50%乙醇，最佳洗脱体积流量为1.5 BV/h，洗脱用量为10 BV，东莨菪碱和莨菪碱的洗脱率可达74%和86%。结论 经LSA5B型大孔吸附树脂纯化的天仙子总生物碱中东莨菪碱、莨菪碱可达1.85%、4.03%。

天仙子；莨菪碱；东莨菪碱；大孔吸附树脂

天仙子为茄科So1anaceae植物莨菪Hyoscyamus niger L.的干燥成熟种子，最早收载于《神农本草经》。天仙子性温，味苦辛，有毒，具有定痫、止痛的功效，常用于治疗癫狂、风痹厥痛、恶疮等症［1］。国内外学者已从天仙子的茎叶及种子中分离出近百种化合物，包括生物碱类、多糖类、黄酮类、香豆素类、木脂素酰胺类、甾族皂苷类等化合物［2-7］。其中托烷类生物碱（主要为莨菪碱和东莨菪碱）被认为是天仙子发挥治疗神经系统作用相关疾病的有效成分，但药材中其含有量很低。因此，需要进行进一步的分离纯化。超速离心法、凝胶层析法、膜分离技术、大孔树脂吸附技术、高速逆流色谱技术、分子蒸馏技术等是近年来常用的中药分离纯化技术。其中，大孔树脂吸附技术是目前应用较广泛的一种［8-9］。本实验采用大孔吸附树脂对天仙子总生物碱有效组分进行分离纯化。以东莨菪碱、莨菪碱的量为指标，对分离纯化工艺条件进行优化，为其相关新药的研究奠定良好的基础。

1　仪器与试药

Waters 2695-2998型高效液相色谱仪（Waters公司）；DKZ-2系列电热恒温振荡水槽（上海精宏实验设备有限公司）；MDF1-100手提式中药粉碎机（上海民德机械制造有限公司）；N-1001旋转蒸发仪；SHB-III循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；DK-S24型电热恒温水浴锅（上海精宏实验设备有限公司）；5415R离心机（Eppendorf，德国）；BS/BT电子天平（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司）；分析色谱柱Symmetrix ODS-H（4.6 mm×250 mm，5μm）；超纯水器（Mi11ipore公司）。

天仙子（批号20120510-1、20120510-2、20120510-3，安徽德昌药业饮片有限公司提供，产地：新疆），由上海中药标准化研究中心吴立宏副研究员鉴定为茄科植物天仙子的Hyoscyamus niger L.的干燥种子；氢溴酸东莨菪碱对照品（中国食品药品检定研究院，批号100050-200309）；硫酸阿托品（Sigma-A1drich，批号077K1047）；不同型号的大孔吸附树脂（LSA5B、LSA-21、LSD001、HPD600、D101，由西安蓝晓科技有限公司提供）；乙腈（色谱级，Fisher公司）；甲醇（色谱纯，Fisher公司）；乙醇为工业级；水为超纯水；其他试剂均为分析纯。

2　方法与结果

2.1定量测定 参考文献［10-13］，采用前期建立的HPLC法对样品中的东莨菪碱和莨菪碱进行测定。Symmetrix ODS-H色谱柱（4.6 mm×250 mm，5μm）；流动相为乙腈-0.1%三氟乙酸（14∶86）；检测波长210 nm；体积流量1.0 mL/min；柱温30℃；进样量20μL。氢溴酸东莨菪碱和硫酸阿托品的线性范围分别为4.02～513.64μg/mL（r= 0.999 9）和4.00～512.00μg/mL（r=0.999 8），平均加样回收率分别为98.41%（RSD=1.92%，n=3）和98.79%（RSD=1.99%，n=3）；高、中、低质量浓度日内、日间精密度RSD均小于2.0%；重复性测定东莨菪碱、莨菪碱的RSD分别为1.40%、1.51%。

2.2天仙子提取液的制备 参照文献［14］，取天仙子粗粉1 000 g，8倍量1%H2SO4于50℃温浸24 h，离心，取上清液，为天仙子药材提取液，即作为大孔树脂的上样液。经定量测定表明提取液中含东莨菪碱和莨菪碱的质量浓度分别为44.72 μg/mL和76.44μg/mL。

2.3树脂的预处理 新树脂先用3 mo1/L的NaOH浸泡8 h，然后用水清洗至中性，再用3 mo1/L的HC1浸泡8 h，用水清洗至中性，最后用95%乙醇浸泡24 h，再用水清洗至树脂无醇味。

2.4大孔吸附树脂型号的选择

2.4.1静态吸附量测定 取预处理好的5种大孔吸附树脂（包括HPD600、LSA5B、LSD001、LSA21、D101）各1 g置于具塞锥形瓶中，分别加入天仙子提取液200 mL，置于摇床上振摇24 h（室温），测定吸附平衡后药液中莨菪碱和东莨菪碱的含有量，按公式［Q=（C0-Ce）V/m，其中C0为待测物初始质量浓度（mg/mL），Ce为待测物剩余质量浓度（mg/mL），V为溶液体积（mL），m为树脂质量（g）］计算树脂分别对莨菪碱和东莨菪碱的吸附量。5种大孔吸附树脂对东莨菪碱和莨菪碱吸附量Q（mg/g）的测定结果见表1。

2.4.2静态吸附曲线的绘制 取预处理好的5种大孔吸附树脂各1 g置于具塞锥形瓶中，分别加入200 mL天仙子提取液，在室温下置于摇床上振摇24 h，分别于0.5、1、3、5、7、9、12、24 h取样，测定吸附药液中莨菪碱和东莨菪碱的量，计算树脂对莨菪碱和东莨菪碱的吸附量Q（mg/g）。以吸附时间和静态吸附量Q为横坐标和纵坐标，分别绘制莨菪碱和东莨菪碱在不同大孔吸附树脂上的静态吸附曲线。结果如图1、2所示。

表1　5种不同型号的大孔吸附树脂对东莨菪碱和莨菪碱的静态吸附量（±s，n=3）Tab.1 Static adsorption capacity of scopoIam ine and hyoscyam ine on five types ofmacro-porous resins（±s，n=3）

表1　5种不同型号的大孔吸附树脂对东莨菪碱和莨菪碱的静态吸附量（±s，n=3）Tab.1 Static adsorption capacity of scopoIam ine and hyoscyam ine on five types ofmacro-porous resins（±s，n=3）

成 分吸附量Q/（mg·g-1）LSA5B HPD 600 LSA 21 D 101 LSD001东莨菪碱4.43±0.01 1.70±0.01 3.06±0.02 2.58±0.01 1.70±0.01莨菪碱10.99±0.12 4.31±0.11 7.33±0.01 6.47±0.02 4.31±0.11

图1　东莨菪碱在不同类型的大孔吸附树脂中的静态吸附曲线Fig.1　Static adsorption curve of scopoIam ine on differentm acroporous resins

图2　莨菪碱在不同类型的大孔吸附树脂中的静态吸附曲线Fig.2　Static adsorption curve of hyoscyam ine on differentmacroporous resins

从图1、图2可看出，型号为LSA5B的大孔吸附树脂对东莨菪碱和莨菪碱的静态吸附量较大，LSA21、D101、LSD001大孔吸附树脂对东莨菪碱和莨菪碱的静态吸附量相差不大。因此，LSA5B可以作为富集天仙子总生物碱的树脂。

2.5上样液pH对东莨菪碱和莨菪碱吸附的影响

称取LSA5B型大孔吸附树脂1 g，置于具塞锥形瓶中，加入pH分别为1.0（原液）、2.5、5.0、8.0和11.0的天仙子提取液（原药液分别用盐酸和氢氧化钠调至所需pH）200 mL，室温下置于摇床上振摇24 h，测定吸附平衡后药液中莨菪碱和东莨菪碱的量，计算LSA5B树脂对莨菪碱和东莨菪碱的吸附量Q（mg/g）：Q=（C0-Ce）V/m。

将上样液pH分别调为2.5、5.0、8.0、11.0，吸附24 h后，上样液中东莨菪碱和莨菪碱的含有量随pH的升高而减小，如表2所示。LSA5B大孔吸附树脂对不同pH上样液中东莨菪碱和莨菪碱的吸附量如表3所示。从表2可以看出，天仙子药材原上样液的pH为1.0，将其pH调高至2.5、5.0、8.0、11.0后，上样液中东莨菪碱和莨菪碱的含有量均有不同程度的下降。随pH的升高，LSA5B对莨菪碱的吸附量逐渐减少，但对东莨菪碱的吸附量并无变化（表3）。说明表2中东莨菪碱和莨菪碱的量发生不同程度的下降是由于pH的升高引起东莨菪碱和莨菪碱的稳定性下降、分解造成的。而且，当pH调至8.0以上时，溶液中有油状沉淀产生，吸附上样液的树脂被包裹于油状物中，无法完全洗脱，且油状沉淀有极难闻的臭味。因此，选择原溶液为上样液。

表2　不同pH中上样液中东莨菪碱和莨菪碱含有量的变化（±s，n=3）Tab.2 Effects of different pH vaIues on the concentration of scopoIam ine and hyoscyam ine in Ioading soIution（±s，n=3）

表2　不同pH中上样液中东莨菪碱和莨菪碱含有量的变化（±s，n=3）Tab.2 Effects of different pH vaIues on the concentration of scopoIam ine and hyoscyam ine in Ioading soIution（±s，n=3）

pH 东莨菪碱/（μg·mL-1）莨菪碱/（μg·mL-1）溶液状态1.0（原液）44.72±0.52 76.44±0.52黄色澄清溶液2.5 43.94±0.28 72.49±0.72淡黄的溶液，有絮状物沉于底部5.0 40.26±0.90 70.52±1.69青绿色溶液，有絮状物沉于底部8.0 39.63±0.90 67.88±0.72墨绿色溶液，有油状物沉于底部11.0 28.04±0.62 18.68±0.19红棕色溶液，有油状物沉于底部

表3　LSA5B对不同pH上样液中东莨菪碱和莨菪碱吸附量Q的影响（±s，n=3）Tab.3 Effects of different pH vaIues on the static adsorption capacity Q of scopoIam ine and hyoscyam ine on LSA5B macroporous resin（±s，n=3）

表3　LSA5B对不同pH上样液中东莨菪碱和莨菪碱吸附量Q的影响（±s，n=3）Tab.3 Effects of different pH vaIues on the static adsorption capacity Q of scopoIam ine and hyoscyam ine on LSA5B macroporous resin（±s，n=3）

上样液pH东莨菪碱/（mg·g-1）莨菪碱/（mg·g-1）1.0 4.43±0.01 9.89±0.12 2.5 1.98±0.61 7.02±0.52 5.0 3.03±0.26 8.46±0.69 8.0 4.51±0.45 8.69±0.22 11.0 4.61±0.37 3.68±0.19

2.6上样体积流量对树脂动态吸附量的影响 取上样液适量，加至预处理好的LSA5B型大孔树脂吸附柱上，于室温下分别以1.5、2、3 BV/h的体积流量上样，分段收集流出液（每1 BV为一个流分），样品处理后用HPLC隔点检测洗脱液中莨菪碱和东莨菪碱的量，绘制泄漏曲线。由于大孔树脂的上样液中东莨菪碱的量比莨菪碱的量少，且会先泄露。因此，规定当流份中东莨菪碱的浓度达到上样液中东莨菪碱浓度的10%时，即认为吸附达到饱和。结果见图3、图4。

图3　不同体积流量下东莨菪碱在LSA5B树脂上的泄漏曲线Fig.3　Curves for scopoIam ine Ieakage in LSA5B resin at different fIow rates

当流份中东莨菪碱的含有量达到上样液的10%时，即认为吸附饱和。饱和吸附量=东莨菪碱的含有量达到上样液的10%时的吸附体积×上样液中东莨菪碱的含有量。体积流量为1.5、2、3 BV/h时的东莨菪碱的饱和吸附量分别为2.83、2.20和0.78 mg/g。由图3、4可看出，在上述3种上样体积流量下，东莨菪碱和莨菪碱的泄漏率差异较大。根据结果最终选取1.5 BV/h的体积流量为最佳的上样体积流量。

2.7梯度洗脱曲线的绘制 因上样液中含有大量的糖类和色素等杂质，因此先将吸附饱和的LSA5B树脂柱先用4 BV的蒸馏水进行冲洗，再依次用4 BV的不同体积分数的乙醇（10%、30%、50%、70%、90%）进行洗脱，分段收集洗脱液，用HPLC检测洗脱液中莨菪碱和东莨菪碱的量，计算生物碱的洗脱量Z（mg），Z=ρV，式中ρ为乙醇洗脱液中生物碱的质量浓度（mg/mL），V为洗脱用量（mL）。以乙醇体积分数为横坐标，洗脱量为纵坐标绘制洗脱曲线。如图5所示，50%乙醇的洗脱量最大。因此，选择50%乙醇作为洗脱剂。

图4　不同体积流量下莨菪碱在LSA5B树脂上的泄漏曲线Fig.4　Curves for hyoscyam ine Ieakage in LSA5B resin at different fIow rates

图5　不同体积分数乙醇对东莨菪碱和莨菪碱的洗脱曲线Fig.5　Effects of ethanoIconcentration on the desorption of scopoIam ine and hyoscyam ine

2.8洗脱体积流量及洗脱终点的确定 取上样液加至预处理好的LSA5B型大孔树脂吸附柱中上样，待吸附完全后，先以4 BV的蒸馏水以1.5 BV/h的速率洗脱杂质，再以50 BV的50%乙醇按一定的体积流量（1.5、2、3 BV/h）进行洗脱，每2 BV洗脱液为一流份进行收集。将收集的流份用HPLC检测生物碱量，计算不同体积流量下的累积洗脱率。累积洗脱率（%）=（洗脱溶剂中生物碱的洗脱量Z之和/上样液中生物碱的总量）×100%。以洗脱体积数为横坐标，生物碱质量浓度为纵坐标绘制动态洗脱曲线，分别如图6、7、8、9所示。当洗脱剂用量达16 BV时，东莨菪碱基本可以洗脱完全。洗脱体积流量为1.5 BV/h时，10 BV的50%的乙醇即可将74%和86%的东莨菪碱和莨菪碱洗脱下来。因此，采用50%乙醇为洗脱剂的最佳洗脱体积流量为1.5 BV/h（图6、7），最佳的洗脱剂用量为10 BV（图8、9）。

图6　东莨菪碱在不同体积流量下的洗脱曲线Fig.6　EIution curves of scopoIam ine at different fIow rates

图7　莨菪碱在不同体积流量下的洗脱曲线Fig.7　EIution curves of hyoscyam ine at different fIow rates

图8　东莨菪碱在不同体积流量下的累积洗脱率Fig.8　Cumu Iative eIution rate of scopoIam ine at different fIow ratses

2.9冲洗杂质用水量的确定 取上样液加至预处理好的LSA5B型大孔吸附树脂柱中，待吸附完全后，先以4、8和12 BV水洗脱。然后用20 BV的 50%乙醇进行洗脱，收集洗脱液，浓缩，干燥，称定，测定出膏量。同时对其中的生物碱含有量进行检测，分别计算莨菪碱和东莨菪碱的损失率，结果见表4。

图9　莨菪碱在不同体积流量下的累积洗脱率Fig.9　Cumu Iative eIution rate of hyoscyam ine at different fIow rates

表4　冲洗杂质用水量的考察（n=3）Tab.4 Investigation of water consumption for washing impurities（n=3）

表4表明，采用水冲洗除杂，其中的生物碱也有一定程度的损失。水洗次数越多，生物碱的损失量越大。但水洗可以除去杂质，从而可以提高总生物碱的量（见表4）。当冲洗用水量由4 BV增加到8 BV时，东莨菪碱的损失率由0.6%增加到2%，醇洗脱液中东莨菪碱的量也有相应的减少。因此，最终定洗脱用水量为4 BV。

因此，确定最佳工艺条件为：样品溶液以1.5 BV/h的体积流量上样，以4 BV蒸馏水清洗除去水溶性杂质，再采用10 BV的50%乙醇以1.5 BV/h的最佳洗脱体积流量进行洗脱。

2.10验证试验 按选定的最佳工艺条件，称取LSA5B大孔吸附树脂1 g，湿法装柱，平行3份。吸取天仙子提取液150 mL，以1.5 BV/h的体积流量上样，先用4 BV蒸馏水洗除去水溶性杂质，再用10 BV的50%乙醇以1.5 BV/h的体积流量洗脱莨菪碱和东莨菪碱，收集50%乙醇洗脱液。从表5可以看出，50%乙醇洗脱东莨菪碱和莨菪碱的洗脱率分别可以达到74%和86%，所得浸膏量为86.6 mg，浸膏中东莨菪碱和莨菪碱的含有量分别为2.1%和4.4%。

表5　验证试验Tab.5 VaIidation test

2.11重复放大试验 称取预处理好的LSA5B型大孔吸附树脂0.5 kg，湿法装柱。按选定的最佳工艺条件进行重复放大试验：以1.5 BV/h的体积流量上样，上样量为52.80 L（相当于6.2 kg天仙子药材），用4 BV蒸馏水清洗除去水溶性杂质，再以10 BV的50%乙醇在1.5 BV/h的体积流量下洗脱东莨菪碱和莨菪碱，结果东莨菪碱和莨菪碱的吸附率分别为95.01%和100%，50%乙醇洗脱液中东莨菪碱和莨菪碱的洗脱率分别为74.03%和86.88%，浸膏得量为105.58 g，浸膏中东莨菪碱和莨菪碱的含有量分别为1.85%和4.03%。

3　讨论

莨菪烷类生物碱多以成盐的形式存在于天仙子等植物中，在碱性条件下，则以游离态形式存在，应该有利于树脂对生物碱的吸附，但从结构上看，莨菪碱和东莨菪碱是莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成的酯型生物碱，易水解，特别是在碱液中更易进行，水解生成莨菪醇和莨菪酸。因此，随着pH的升高，上样液中东莨菪碱和莨菪碱的量有不同程度的下降，树脂对东莨菪碱和莨菪碱的吸附量也会相应减少。因此，本实验最终选择原药液上样。

通过不同特性的大孔树脂对天仙子总生物碱吸附行为的比较，以LSA5B型大孔吸附树脂对天仙子总生物碱分离纯化效果最好，富集能力强。在确定的工艺条件下，得到东莨菪碱、莨菪碱含有量为1.84%、4.02%的天仙子总生物碱提取物。LSA5B型大孔吸附树脂富集制备的天仙子的生物碱有效组分中生物碱的含有量比富集前提高了18倍。

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Separation and purification of totaIaIkaIoids from Hyoscyami Semen by macroporous resin

LIYan1， ZHAO Xin1， LI Xiao-jing1，2， SUN Ting1， MENG Qing-yong1， CHENG Xue-mei2，WANG Chang-hong2*
（1.Department of Pharmaceutics，College of Pharmacy，Ⅹinjiang Medical University，Urumqi 830011，China；2 Institute of Chinese Materia Medica，Shanghai University of Traditional ChineseMedicine；TheMOE Key Laboratory for Standardization ofChineseMedicinesand The SATCM Key Laboratory for New Resources and Quality Evaluation of Chinese Medicines；Shanghai Key Laboratory of TCM Complex Prescription，Shanghai201210，China）

AIM To optimize the processing conditions in the purification of the tota1a1ka1oids from Hyoscyami Semen bymacroporous resin.METHODS The adsorption and desorption rates of scopo1amine and hyoscyamine，as the indexes，were determined by HPLC.The bestmacroporous resin was screened out from five resins，LSA5B，LSA21，LSD001，HPD600 and D101，and the parameters of pH va1ue of 1oading so1ution，adsorption f1ow rate and desorption f1ow rate were a1so investigated.RESULTS Among the five macroporous resins，LSA5B，with the best purification and enrichment potency for tota1a1ka1oids from Hyoscyami Semen，was considered the optima1one. The optimum enrichment process for a1ka1oidswas so determined：at the 1oading f1ow rate of 1.5 BV/h，wash off the water-so1ubi1ity impurity with 4 BV water，and then enrich tota1a1ka1oids by 50%ethano1with a consumption of 10 BV so1ution.The desorption efficiency of scopo1amine and hyoscyamine cou1d exceed 74%and 86%，respective1y.CONCLUSION The contentof scopo1amine and hyoscyamine in tota1a1ka1oids prepared by LSA5B can be 1.85%and 4.03%，respective1y.

Hyoscyami Semen；hyoscyamine；scopo1amine；macro-porous resin

R284.2

A

1001-1528（2015）01-0089-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.018

2014-06-17

新疆维吾尔自治区科技支撑项目（201433104）

李 岩（1969—），女，教授，博士生导师，研究方向：药物新剂型与新制剂。Te1：（0991）4362442，E-mai1：ykd1y@ 126.com

王长虹（1964—），男，教授，博士生导师，研究方向：中药新剂型与体内过程。Te1：（021）51322511，E-mai1：wchcxm @163.com