KRAS下游信号通路在胰腺癌研究中的新进展

宋亮++++陈丹丹

摘 要：胰腺导管腺癌是目前已知的恶性度最高的肿瘤之一。大多数情况下，胰腺导管腺癌由KRAS基因突变诱发。迄今为止，临床上试图直接改变KRAS基因状态的尝试均无效果，因此明确KRAS突变介导的下游治疗靶点刻不容缓。然而在胰腺肿瘤发生的过程中，KRAS通路的激活及调节过程十分复杂，多样，具有环境和器官的特异性。其中，PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK是最主要的KRAS下游信号转导通路。文中，我们综述了关于KRAS信号通路的最新进展，并讨论这些进展对于改善胰腺癌治疗的可能性。

关键词：KRAS 胰腺癌 治疗靶点

中图分类号：R735 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）07（b）-0000-00

胰腺导管腺癌（简称胰腺癌，PDAC）是消化系统常见的恶性肿瘤，占胰腺恶性肿瘤的90%以上，是目前已知的恶性程度最高的肿瘤之一。目前尚无一种理想的筛选早期胰腺癌的肿瘤标志物，因此探索胰腺癌的诊断和治疗靶点显得尤为重要。近年来，针对胰腺癌相关细胞信号通路的研究越来越深入，其中KRAS信号通路是胰腺癌发病的主要通路之一，可通过影响细胞生长和分化的调控，从而参与肿瘤的形成与发展。本文总结了KRAS信号通路在胰腺癌中的最新研究进展，以及潜在的治疗靶点。

1 KRAS信号通路在胰腺癌中的效应途径

迄今为止，在人类肿瘤中已发现超过300种不同的KRAS突变，它们最常发生在基因序列的12，13和61位氨基酸密码子，而胰腺癌中，大约75%的KRAS突变是发生于12位密码子的G12D和G12V[1]。尽管KRAS基因在胰腺肿瘤发生中的核心作用已经明确，但关于其活性的调节，以及下游效应因子的认知还十分有限。近期研究显示，在胰腺癌发生的过程中，PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK是最主要的下游信号转导通路。但是具体的调节过程复杂、多样、并具有环境和器官特异性。

胰腺肿瘤的起始和进展依赖于肿瘤细胞PI3K/PDK1/AKT信号通路。研究人员通过特异性诱发小鼠胰腺中p110a（PI3K的一个催化亚基）催化区域（H1074R）的突变，引起致癌基因p110aH1074R的表达，从而造成PI3K信号通路在胰腺内的活化。这种活化能够引起胰腺内的腺泡到导管上皮化生，胰腺上皮内瘤变，最终发展成为浸润性胰腺肿瘤。此模型与KRASG12D小鼠诱发的胰腺癌具有相同的表现型。此外，PI3K下游因子PDK1的失活能够完全阻断KRASG12D小鼠的胰腺上皮内瘤变及胰腺癌的形成[2]。另有研究显示，RAF/MEK/ERK信号通路的激活足以诱发胰腺肿瘤生成。通过在小鼠胰腺内特异性表达突变的致癌基因BRAFV600E，从而选择性激活BRAF（RAF的一种亚型），能够导致胰腺上皮内瘤变及胰腺癌的形成。在此模型中，BRAFV600E的表达甚至引发了比KRASG12D小鼠更为显著的胰腺上皮内瘤变[3]。因而，BRAF扮演了胰腺内KRAS致瘤的主要下游因子。值得注意的是，KRAS诱发的肺肿瘤中，则通过RAF的另一种亚型CRAF发挥致瘤作用。在KRASG12V诱发的非小细胞肺癌中，ERK1/2的两个亚基同时失活能够完全阻断肿瘤形成，而它们的分别失活没有明显的效果，这可能是由于两个亚基之间的作用互补。MEK的两个亚基的失活也具有类似的效应。此外，特异性敲除CRAF同样可以抑制肺肿瘤的发生，而 BRAF在肺内的特异性缺失却对肿瘤发生没有任何影响[4]。这说明KRAS的调节具有器官特异性。实际上，在不同的肿瘤亚型里，除了KRAS突变之外，还有其它的因子参与促进，或限制KRAS诱发的复杂的致瘤效应。

2. 新颖的胰腺癌治疗靶点

由于常规化疗在胰腺癌的治疗效果十分有限，因此急需探寻新的治疗方法。PI3K/PDK1/AKT和MEK/ERK路径或许能够成为有效的治疗靶点。在KrasG12D小鼠模型，以及病人来源的胰腺肿瘤移植模型中，阻断PI3K信号通路能够有效地抑制肿瘤生长。另外，人类和小鼠胰腺癌细胞系中，MER1/2通路的阻断具有潜在的抑制细胞生长的效应[3]。PI3K和MEK抑制剂的联合使用已被证明能够有效治疗KRAS诱发的肺肿瘤[5]，然而这种治疗方法却明显增加了对于正常细胞的毒性。因此，双通路抑制是否能够有效的治疗KRAS诱发的胰腺癌，还需进一步证实。另一个很有希望的胰腺癌治疗靶点是直接抑制KRAS。虽然到目前为止，临床上所有关于KRAS抑制剂的尝试（如影响膜结合与亚细胞定位的法尼基转移酶抑制剂）都没有成功，但也发现了一些有前景的新方法。比如：通过阻断SOS蛋白（一种鸟苷酸转换因子）介导的核苷酸转换，从而抑制KRAS激活的小分子抑制剂；以及通过增加KRAS与GDP亲和力，从而抑制KRASG12C活性的小分子抑制剂[6]。

3 结语

KRAS通路活化是胰腺癌发生和发展的主要驱动力。然而，KRAS介导的信号网络高度复杂，了解这些机制有助于针对胰腺癌的特异性靶向治疗，从而改善胰腺癌病人的预后。

参考文献

[1] Pylayeva-Gupta Y， Grabocka E， Bar-Sagi D. RAS oncogenes： weaving a tumorigenic web[J]. Nat. Rev. Cancer， 2011（11）： 761–774.

[2] Hutti JE， Pfefferle AD， Russell SC， et al. Oncogenic PI3K mutations lead to NF-κB-dependent cytokine expression following growth factor deprivation[J]. Cancer Res， 2012（72）： 3260–3269.

[3] Collisson EA， Trejo CL， Silva JM， et al. A central role for RAF→MEK→ERK signaling in the genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer Discov， 2012（2）：685–693.

[4] Blasco RB， Francoz S， Santamaría D， et al. C-Raf， but not B-Raf， is essential for development of KRAS oncogene-driven non-small cell lung carcinoma[J]. Cancer Cell 2011（19）： 652–663.

[5] Engelman J a， Chen L， Tan X， et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers[J]. Nat. Med， 2008（14）： 1351–1356.

[6] Ostrem JM， Peters U， Sos ML， et al. K-Ras（G12C） inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J]. Nature， 2013（503）： 548–551.