乌司他丁对脓毒症患者肾损伤的保护作用及对免疫功能的影响

刘 宏 田 达

1.浙江省丽水市人民医院急诊ICU，浙江丽水 323000；2.浙江省丽水市人民医院神经外科，浙江丽水 323000

脓毒症是感染、创伤、休克等临床急危重症患者的严重并发症之一，是由感染所致的全身炎性反应综合征，是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征的重要原因。脓毒血症患者病情通常十分危重，常伴有肺、肾脏等脏器功能衰竭，患者死亡率较高，是临床危重症急救医学中的重大难题之一[1-2]。国内外有研究认为，机体炎症反应、免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的重要环节，及时有效地阻断失控的炎症反应、提高机体免疫功能是治疗脓毒症的重点。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂，能够稳定溶酶体膜，抑制炎症因子的释放，并具有改善机体免疫功能等特点。常用于治疗急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎，亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药[3-4]。本研究旨在探讨乌司他丁对于脓毒症肾损伤的保护作用，并分析其对预后及免疫功能的影响，并探讨其可能作用机制，为临床治疗和预防脓毒血症提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年3月～2014年2月浙江省丽水市人民医院收治的脓毒症患者患者46例，所有入选患者均符合严重sepsis或sepsis shock诊断标准（ACCP/SCCM标准和2001年华盛顿标准）[5-6]；所有患者均≥18岁；APACHEⅡ评分≥12分。随机将所有患者分为对照组和观察组，其中对照组22例，男、女各11例，平均年龄（46.12±3.08）岁，APACHEⅡ评分为（19.33±2.94）分；观察组 24例，男 13例，女11例，平均年龄（45.38±2.64）岁，APACHEⅡ评分为（19.40±3.21）分。两组患者在性别、年龄、APACHEⅡ等基本资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。排除病例为:治疗未超过24 h死亡或出院者；6个月内接受过化疗者；3个月内接受皮质激素或其他免疫抑制剂、免疫调节剂治疗者；有免疫系统及既往有肾脏疾病患者。

1.2 方法

所有患者均给予重症监护、抗感染、营养支持、呼吸机辅助呼吸等常规综合治疗和护理。观察组在常规综合治疗基础上，给予乌司他丁治疗[常山生化药业（江苏）有限公司，批准文号:国药准字H20080367]，每次100000单位溶于5～10 mL氯化钠注射液中，3次/d，缓慢静脉推注。1周为1个疗程，所有患者均治疗至患者症状或体征缓解、出院或死亡。

1.3 观察指标

采集患者外周静脉血标本，检测治疗前后尿素氮（BUN）及血肌酐（SCr）、胱抑素 C（Cystatin C）的含量等肾脏指标、T细胞亚群结果。并评估患者治疗前后急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分）。并于治疗前及治疗后应用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法检测血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后肾功能指标结果比较

本次研究结果显示，治疗前两组患者SCr、BUN和Cystatin C结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后Cystatin C、BUN和SCr均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗后Cystatin C、BUN和SCr均低于对照组患者治疗后，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肾功能指标结果比较（±s）

表1 两组治疗前后肾功能指标结果比较（±s）

注:与对照组治疗后比较，△P ＜ 0.05；与本组治疗前比较，▲P ＜ 0.05；Cystatin C:胱抑素 C；BUN:尿素氮；SCr:血肌酐

组别 例数 Cystatin C（mg/L）治疗前 治疗后BUN（mmol/L）治疗前 治疗后对照组观察组22242.04±0.372.11±0.421.57±0.16▲1.21±0.24△▲SCr（μmol/L）治疗前 治疗后21.38±1.4622.06±1.8316.12±1.04▲14.92±1.23△▲298.26±29.17301.73±28.64254.33±23.82▲210.74±18.36△▲

2.2 两组治疗前后T细胞亚群变化结果比较

本次研究结果显示，治疗前两组患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+结果比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后CD8+低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后T细胞亚群变化结果比较（±s）

表2 两组治疗前后T细胞亚群变化结果比较（±s）

注:与对照组治疗后比较，△P＜0.05；与本组治疗前比较，▲P＜0.05

组别 例数 CD4+（%）治疗前 治疗后对照组观察组222431.89±2.5732.05±3.6338.04±4.51▲43.87±5.04△▲CD8+（%）治疗前 治疗后CD4+/CD8+治疗前 治疗后37.92±3.7037.84±4.1335.42±3.11▲31.92±3.26△▲0.86±0.530.88±0.611.30±0.37▲1.82±0.29△▲

2.3 两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较

本次研究结果显示，治疗前两组患者TNF-α和IL-6结果比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后TNF-α和IL-6与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后TNF-α和IL-6均低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较（ng/L，±s）

表3 两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较（ng/L，±s）

注:与对照组治疗后比较，△P＜0.05；与本组治疗前比较，▲P＜0.05；TNF-α:肿瘤坏死因子-α；IL-6:白细胞介素-6

组别 例数 TNF-α治疗前 治疗后IL-6治疗前 治疗后对照组观察组2224324.60±31.48351.17±32.83236.85±19.51▲201.66±17.44△▲256.73±21.48260.13±22.81217.96±20.32▲173.54±15.81△▲

2.4 两组治疗前后APACHEⅡ评分结果比较

本次研究结果显示，对照组治疗前APACHEⅡ评分为（25.38±1.79）分，观察组治疗前为（25.15±1.72）分，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后APACHEⅡ评分为（15.60±1.23）分，低于对照组治疗后[（19.24±1.65）分]，且两组治疗后均低于治疗前，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。

3 讨论

脓毒血症主要是由感染所引起的全身炎性反应综合征，病情危重，可导致多器官功能衰竭（MODS），临床上常以急性肾损伤和肾衰竭最常见，死亡率非常高[7-9]。有研究认为脓毒症时肾损伤主要由于炎症介质过度释放，肾脏缺血或再灌注损伤，导致肾脏细胞凋亡。乌司他丁是从人尿中提取的蛋白水解酶抑制剂，对多种蛋白酶类有抑制作用[10]，近年来研究表明乌司他丁具有拮抗和清除炎症因子的作用，可防止MODS的发生和发展，可抑制心肌抑制因子的产生，改善休克时的循环状态，对溶酶体膜具有稳定作用，还有抑制炎症介质的过度释放和清除氧自由基等功能[11-12]。

脓毒症患者机体内巨噬细胞等炎性细胞在细菌内毒素刺激下可产生TNF-α、IL-6等炎症因子，炎症因子可影响中性粒细胞释放蛋白酶、水解酶等，进而引起肾、肺等重要器官损伤，甚至出现MODS。临床治疗脓毒症需要控制炎症反应，并调控机体免疫功能，使机体处于免疫稳定状态。BUN是人体蛋白质代谢的主要终末产物，急慢性肾功能衰竭等肾脏损伤均可使血BUN增高。SCr是机体肌肉代谢的产物，临床上是常用的了解肾功能的主要方法之一。Cystatin C分子量小，不与血浆蛋白结合，可自由通过肾小球滤过膜，经肾小球滤过后在近端肾小管几乎全部被重吸收并分解，与肾小球滤过率密切相关，是理想的反映肾小球滤过功能的内源性标志物，能够在较短时间内评估肾脏状况[13-14]。本次调查结果显示，观察组和对照组治疗后BUN、SCr和Cystatin C均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），提示两组治疗后均可改善患者的肾脏功能，观察组治疗后BUN、SCr和Cystatin C均低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示乌司他丁对于脓毒症肾损伤的保护作用更加明显。主要由于乌司他丁作为Kunitz型丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，对多种水解酶的活性能够起到抑制作用，从而降低各种水解酶对机体正常组织器官的损伤，并能够稳定溶酶体膜，可以抑制、减少过量超氧化物产生，并可消除产生的超氧化物。研究结果可见，观察组患者治疗后TNF-α和IL-6均低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示乌司他丁还可抑制炎性介质的释放，有利于休克时的循环状态改善，并可干扰心肌抑制因子的产生，进而促进肾脏功能的恢复[15-16]。因此，在常规治疗基础上应用乌司他丁可从多个环节抑制细胞的损伤，保护患者重要脏器、改善患者内环境，清除肾脏产生的内毒素，可有效改善脓毒血症引起的肾脏损伤。

脓毒血症患者机体免疫反应发生障碍，不能有效清除病原体，也导致机体免疫功能紊乱，主要由于作为体内免疫系统的重要调节细胞T细胞出现功能失调，一方面致炎因子减少，抗炎因子明显增多，炎症介质向抗炎反应方向倾斜；另一方面患者出现免疫能力麻痹，机体内T细胞对特异性抗原刺激出现免疫弱反应甚至无反应性。T淋巴细胞是细胞免疫中最主要的免疫细胞，不仅几乎参与所有的特异性免疫反应，也调节细胞免疫反应与体液免疫应答[17-18]。本次调查结果显示，本次结果显示，两组治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示两组治疗后患者免疫功能均有明显提高，同时研究结果也证实观察组治疗后免疫功能明显高于对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明在常规治疗基础上应用乌司他丁治疗脓毒症肾损伤，可调节患者机体免疫功能，进而提高对肾脏的保护作用，减轻对肾脏的损伤。一方面乌司他丁可调节T淋巴细胞亚群，稳定其免疫功能，并可通过改善微循环与组织灌注，改善患者微循环、减轻局部组织缺氧缺血，恢复免疫功能[19-20]。对观察组和对照组治疗后APACHEⅡ评分结果可见，两组均低于治疗前，且观察组治疗后APACHEⅡ评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示两组均可有效治疗脓毒症，对其肾损伤具有保护作用。进一步证实了乌司他丁有利于对脓毒症患者肾脏的保护和治疗，可以减低肾脏的损害程度。

综上所述，乌司他丁对于脓毒症肾损伤具有保护作用，且能够显著改善患者的免疫功能，降低炎性因子，值得临床推广应用。

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