Fontan术后应用波生坦对中远期预后的影响

尚小珂 张刚成 卢蓉 肖书娜 李丁扬 王力军 刘洋 柳梅 周红梅

临床研究

Fontan术后应用波生坦对中远期预后的影响

尚小珂 张刚成 卢蓉 肖书娜 李丁扬 王力军 刘洋 柳梅 周红梅

目的 探讨波生坦对Fontan术后患者中远期预后的影响。方法 符合条件的9例受试者被随机分为治疗组和安慰剂组。波生坦治疗的方案与肺动脉高压靶向药物治疗的方案一样，根据公斤体重使用药物剂量，每日2次。所有患者均于第2个月开始增加波生坦剂量至前1个月的2倍，服药时间＞1年。在手术后的第2年，所有患者均在我院行心脏CT检查，并进行心功能NYHA分级，检测6 min步行距离（6 MWT）和肝功能（ALT）。结果 2年后揭盲，两组均无死亡病例。试验组在心功能和6 MWT方面显著优于对照组，差异有统计学意义。术后2年复查心脏CT，发现两组患者均存在肺部下野细小肺动-静脉瘘生成的现象，但是都未观察到粗大肺动-静脉瘘，试验组发生率（20%）虽然小于对照组（50%），但是未见统计学差异。肝功能ALT两组比较未见统计学差异，初步确定了波生坦在本研究中的安全性。结论 波生坦能够改善Fontan术后患者纽约心功能状况，增加6 min步行距离，但没有观察到在其他方面的获益。

Fontan术； 波生坦； 肺动脉压力； 肺动脉高压； 肺血管阻力

1971年Fontan术开始用于治疗三尖瓣闭锁，此后应用范围渐广，其间关于腔静脉同肺动脉的具体连接方法经过了多次改进，从第一例Fontan患者开始，其术后10年生存率已经从50%增加至现在的90%[1-3]，现已成为治疗包括单心室在内的多种复杂型功能性单心室的主要方法。Fontan类术式近期效果满意，被证实为安全有效的术式之一。但随着访视期的延长，发现越来越多的并发症出现，严重影响患者生活质量，早期发现和治疗并发症日益受到重视[4,5]。本研究为一项随机双盲、前瞻性单中心的对照研究，旨在明确波生坦能否为Fontan术后中远期预后带来获益。

1 对象与方法

1.1 研究对象 所有参与者均来自于中国湖北省武汉市亚洲心脏病医院心外科先心病中心，入选者均为拟行Fontan或者改良Fontan术患者。排除标准包括：年龄＜6岁；术前心脏超声估测或右心导管检查肺动脉平均压（mPAP）＞15 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；术前非窦性心律；术前合并体静脉回流异常；术前存在肺动脉扭曲；术前存在中度以上左侧或共同房室瓣反流；术前存在肝功能不全（转氨酶大于参考值上限的3倍）；术前肾功能不全（Cr＞150 mmol/L）；术前3个月使用除地高辛、呋塞米、安体舒通、氯化钾以外的药物；合并心脏病外的其他系统疾病，以及染色体异常；女性，HCG阳性或没有采用避孕措施；因精神因素不能配合检查者；未存活至术后1周的患者。经过筛查，一共有9例患者进入了此项研究，年龄7～16岁，中位数10岁；男性6例，女性3例，体重21～47 kg，中位数29 kg。术前测量肺动脉平均压力≤15 mm Hg，McGoon指数＞1.2 ml/m2，Nataka指数＞150。所有入选者均签署了知情同意书。该研究获得了武汉市亚洲心脏病医院伦理委员会的批准。

1.2 分组 该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。符合条件的受试者被随机分为治疗组和安慰剂组。波生坦治疗的方案与肺动脉高压靶向药物治疗的方案一样[6]，具体是：体质量≤10 kg的患者第1个月每次7.81 mg，每日2次；10～20 kg的患者第1个月每次15.63 mg，每日2次；20～30 kg的患者第1个月每次31.25 mg，每日2次；＞30 kg的患者第1个月每次62.50 mg，每日2次。所有患者均于第2个月开始增加波生坦剂量至前1个月的2倍，服药时间＞1年。所有受试者将于每个月在当地医院检查一次肝功能，并汇报给电话检查员。如果出现肝功能异常（超过肝功能最大值的3倍），则由指定的3名心外科医生决定停药还是减量。

1.3 观察终点 主要终点由电话随访完成，由一名固定的研究人员在每周一中午12∶00和患者本人或者家属电话联系，同时患者会在术后每6个月在我院门诊接受一次随访。在手术后的第2年，所有患者均在我院行心脏CT检查，并由CT室出具报告。心功能的NYHA分级由武汉亚洲心脏病医院先心中心固定的3名心外科医生担任；6 min步行距离（6MWT）由设定在武汉的国家肺动脉高压诊疗基地一名固定工作人员在指定地点测量。肝功能（ALT）检测由武汉亚洲心脏病医院检验科完成。主要终点是病死率；次要观察终点定义为失蛋白性肠病发生率、肺动静脉瘘发生率、NYHA心功能、肝功能（丙氨酸转氨酶ALT）和6 min步行距离。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析。计量资料使用两样本比较的秩和检验，用±s表示；计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前两组患者基线资料比较 两组患者年龄、性别、体质量、感染指标（WBC）、肝肾功能、Mc－Goon指数、Nakata指数、肺动脉平均压和心功能（纽约分级）比较均未见统计学差异。见表1。

2.2 随访结果 9例患者均按照时间完成了随访，无失访者。没有患者出现药物不良事件及因此改变用药剂量及出组。2年后揭盲，揭盲后继续下一项长期随访的临床研究。本研究主要观察指标：两组均无死亡患者。但是在次要观察指标上两组显示出了一定差异，其中试验组在心功能和6MWT方面显著优于对照组，差异有统计学意义。术后2年复查心脏CT，发现两组均有研究对象存在肺部下野细小肺动-静脉瘘生成的现象，但是都未观察到粗大肺动-静脉瘘，试验组发生率（20%）虽然少于对照组（50%），但是未见统计学差异。已知的研究波生坦带来的安全性问题主要是肝功能的转氨酶异常。本研究对比两组病例未见统计学差异，初步确定了波生坦在本研究中的安全性，值得一提的是试验组的ALT值低于对照组，但未见统计学差异（P=0.063）。见表 2。

3 讨论

Fontan类术式的本质都是完全旷置右心，将腔静脉血直按引入肺动脉，血流动力学上形成了一种独特的改变：腔静脉的血直接进入肺动脉，肺循环缺乏动力系统，仅通过升高的腔静脉压来维持肺血灌注，整个肺循环为无搏动血流，因此肺血管阻力的高低成为决定术后远期疗效的关键因素。已经有不少的研究证实了Fontan术后肺动脉压力和阻力的升高会带来灾难性的预后[7]。也有一些中心针对这个结论进一步研究肺动脉高压靶向药物的治疗能否给Fontan术后患者带来获益[8]。波生坦已经被多项多中心对照临床试验结果证实其可降低肺血管阻力，改善肺动脉高压患者的临床症状和血液动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间[8,9]。

有研究表明，高肺血管阻力是Fontan术后死亡的预测因子[10]。Fontan术循环需要靠体循环静脉压维持肺动脉循环，独特的循环生理导致术后即使轻度的肺动脉压升高也会出现严重的并发症。但对于Fontan手术后肺血管阻力和压力的升高原因目前没有统一的认识。我们总结Fontan术后肺动脉压力和阻力升高的机制可能有以下几个方面：①手术完全旷置右心后，肺血流的非搏动性刺激可能会引起肺血管内皮细胞对ET-1的分泌发生改变[11]。ET-1直接作用于血管壁平滑肌细胞的内皮素受体致其收缩，是目前所知最强的血管收缩剂，它能收缩肺小血管平滑肌，增加肺血管阻力，促使肺动脉高压的演进。②发绀型心脏病的长期缺氧状态和体外循环的一系列刺激使肺血管内皮细胞对ET-1的分泌增加。③肺血减少型先天性心脏病患儿本身就存在远端肺血管发育不良。这类患儿肺细小动脉数目的增长、管腔的扩大、管壁变薄程度及肺动脉中膜的厚度均与健康人的水平不同[12]，肺腺泡内的肺小动脉包括肌型、部分肌型和非肌型三种不同结构的血管段也存在发育异常[13]。这类患者行单心室矫治术后，增加的肺血流与肺小血管发育不匹配，会因肺血流突然增加，肺血管床难以适应这种血流动力学改变，出现肺间质水肿、肺泡渗出、透明膜形成等等，引起肺动脉阻力、压力增高[14]。④肺小动脉内血栓形成或血栓脱落进入肺循环。肺血流量的减少阻碍了肺细小动脉数目的增长，导致单位面积肺细小动脉数目降低，氧交换减少。慢性缺氧使血液黏稠度增高，在较大儿童或成年患者可能出现血栓形成现象[15]，反复微小肺栓塞机化后导致慢性肺动脉高压的形成。⑤存在“肺气肿”现象。一些研究表明[15,16]，肺血减少型先天性心脏病患者肺小血管密度和肺泡密度明显减少，而肺泡与肺小血管密度之比明显增高，肺泡内径增大，此类先天性心脏病患者肺组织在某种程度上处于肺气肿状态，代偿性肺泡内径增大。长时间的低血流和低氧造成肺细小动脉的中膜呈废用性萎缩，最终形成肺动脉高压。⑥血管调控因子的紊乱及心衰。一些研究证实，内皮素-1的过度表达与复杂先心病术后肺动脉阻力升高的形成密切相关[7]，术后心室容量符合发生改变、心室缺血缺氧、体液及炎症介质等因素的作用，会发生明显心肌重塑，导致进一步的急性或慢性血流动力学异常[17]，在此过程中调控性细胞因子肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）尤其是AngⅡ、ET-1及氧化应激、细胞凋亡、自身免疫均参与完成[18]。AngⅡ是目前已经被公认为在心脏超负荷增加情况下的一种强烈刺激心衰因素[18]，但AngⅡ对心脏的不良影响必须通过ET-1作为媒介起作用。ET-1能够介导AngⅡ致使心衰的发生，所以一些研究认为，ET-1在引起心衰及心室重构的过程中起主导作用[19]。另外一些研究发现，心衰发生时一定伴有内皮功能障碍，其特点就是一氧化氮和内皮素-1等血管活性物质失衡[20]。总结可以看出，以上这些机制绝大多数都与ET-1的过度表达相关。

表1 两组患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者基线资料比较［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 年龄（岁） 男性 体质量（kg）感染指标（WBC）（×1012）肝功能（ALT）（IU/L）肾功能（Cr）（μmol/L）McGoon指数Nakata指数肺动脉平均压（mm Hg）NYHA心功能对照组 4 4.85±1.02 2（50） 17.78±3.06 6.87±1.73 27.22±8.80 17.69±5.10 1.46±0.17 173.64±18.17 11.32±1.15 2.10±0.28试验组 5 4.73±0.99 2（40） 17.54±3.11 7.54±0.87 25.49±10.39 20.98±6.87 1.50±0.08 188.48±19.51 12.17±1.77 2.23±0.17 Z 值/χ2值 0.245 2.020 -1.589 1.297 0.839 0.625 -1.957 2.151 1.366 0.870 P值 0.490 0.155 0.620 0.080 0.261 0.183 0.208 0.437 0.324 0.174

表2 术后2年两组患者随访结果［±s，例数及百分率（%）］

表2 术后2年两组患者随访结果［±s，例数及百分率（%）］

注：ALT：丙氨酸转氨酶

组别 例数 死亡率（%） 肺动静脉瘘发生率 NYHA心功能 肝功能（ALT） 6 min步行距离对照组 4 0 2（50） 2.50±0.58 30.50±10.15 370.75±29.83试验组 5 0 1（20） 1.20±0.45 16.40±5.59 468.20±44.82 Z 值/χ2值 0.900 -2.360 -1.960 -2.210 P值 0.340 0.032 0.063 0.032

通过临床随访我们发现，大量经术前心导管及造影检查示肺血管发育良好、阻力正常的患者，术后远期依然会发生因肺血管阻力逐渐升高而引起的Fontan术后循环障碍。本研究结果显示，其主要表现在失蛋白肠病、慢性心功能不全和肺动静脉瘘形成三方面，这些都是Fontan术后循环难以维持的临床表现，并且可能都处在一个代偿阶段。2012年日本大阪医学院研究生院的Ishida等[21]尸检了10具Fontan术后死亡患者的肺组织，应用了免疫组化和定量实时PCR分析ET-1及其受体的表达水平，样本被分为3组，包括Fontan术后循环难以维持组4例，死于心力衰竭组3例，死于猝死组3例，并与另外的正常对照组尸体样本4例做比较。结果显示，死于Fontan循环难以维持组患者肺血管内皮显著增厚，较其他组均有显著差异。同时该组的免疫染色显示ET-1的表达显著增加，而猝死组及对照组没有观察到类似改变。实时荧光定量PCR分析证实，mRNA表达、ET-1、ETAR和ETBR在这一组同样显著增加，因此认为ET-1及其受体在肺动脉中的过度表达可引起肺血管收缩和血管重塑，从而导致Fontan术后循环难以维持。同时他提出使用内皮素受体拮抗剂可能有潜在的改善Fontan循环的作用。

对于内皮素受体拮抗剂（波生坦）降低肺血管阻力和压力，已经有越来越多的证据支持这一观点，并逐渐形成主流。研究表明，波生坦具有双重阻断作用机制，全面阻断ET受体对抑制ET的有害作用至关重要，从而防止肺血管的收缩、增生和肥大[22]。在一项为期12个月的单中心试验研究中[23]，研究者共纳入24例成人PAH-CHD患者，使用波生坦治疗。结果显示，波生坦能够显著改善PAHCHD患者的血液动力学，为波生坦治疗先心病肺动脉高压提供了可靠依据。BREATHE-5研究[24]观察了艾森曼格综合征患者经过波生坦治疗后氧饱和度和肺血管阻力，6 min步行距离和WHO FC的变化，结果较对照组明显改善，一举奠定了波生坦作为靶向药物的地位。本研究的结果显示出波生坦可改善患者术后心功能，增加6 min步行距离，同时降低失蛋白肠病、肺动静脉瘘率等并发症的发生率。推测这些获益与内皮素受体拮抗剂影响心、肺血管系统的血管活性因子表达有关。本研究没有观察到死亡率的改变，可能与样本量较小、观察时间较短有关。术后肝功能等方面两组均无明显升高，在此基础上波生坦反优于对照组，与我们预估的波生坦组肝功能异常应高于对照组不符，推测原因可能与波生坦改善Fontan循环，减轻了肝脏淤血，改善了低心排肝脏灌注不足引起的肝功能受损情况有关。

本研究观察时间较短且样本量相对较小，主要观察指标死亡率方面在两组并未显示出明显差异。目前该项研究的远期随访仍在继续进行，根据内皮素受体拮抗剂带给Fontan术后近期获益，我们有理由相信内皮素受体拮抗剂会对Fontan手术下的循环生理带来更多的远期获益。

波生坦能够改善Fontan术后患者纽约心功能状况及增加6 min步行距离，但我们没有观察到在其他方面带来的更多获益。

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Effect of Bosentan on the long-term prognosis in Fontan patients

SHANG Xiao-ke＊，ZHANG Gang-cheng，LU Rong，et al.＊Cardiac Dynamics Laboratory，Cardiovascular Surgery，Wuhan Asia Heart Hospital，Wuhan 430022，China

ZHOU Hong-mei，E-mail：yxzhouhongmei@aliyun.com

Objective To investigate the effects of Bosentan on the long-term prognosis of patients after Fontan operation.Methods Eligible 9 participants will be randomly divided into the treatment group and control group.The treatment programs of Bosentan was given same as the treatment programs of pulmonary arterial hypertension drug.In the second year after surgery，the dose of drug based on kg of body weight，twice a day.In the second months，all patients increase the dose of Bosentan 2 times to the previously，taking time more than a year.All patients took the examinations of cardiac CT examination，cardiac function NYHA class，6 MWT and liver function（ALT）in our hospital.Results After 2 years，the trial was unblinding，two groups of patients had no death.But in the secondary indexes on two showed some differences，the cardiac function and 6 MWT in test group were better than control group，the difference has statistical significance.The review of cardiac CT after 2 years，found out the two groups patients both had some subjects who had the formation of small lung pulmonary arteriovenous fistula，but no thick pulmonary arteriovenous fistula was observed.Although the incidence in treatment group（20%）was less than the control group（50%），the difference was not statistically significant.There was no significant difference in ALT liver function between the two groups,preliminary determined the safety of Bosentan in this study.Conclusion Bosentan can improve New York Heart Association functional status and increase 6 minutes walking distance of patients

Fontan surgery，but can not bring more benefit in other ways.

Fontan surgery； Bosentan； Pulmonary artery pressure； Pulmonary hypertension； Pulmonary vascular resistance

湖北省卫生厅科研项目（项目编号：JX6B90）；2014武汉市中青年医疗骨干人才专项基金（项目编号：武卫生计生（2014）77）

作者单位：430022 湖北省武汉市，武汉亚洲心脏病医院先心病中心，心脏动力实验室（尚小珂、张刚成、卢蓉、肖书娜、李丁扬、王力军、刘洋、周红梅）；武汉第一医院重症监护室（柳梅）

周红梅，E-mail：yxzhouhongmei@aliyun.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．07．007

R654.2

A

1672-5301（2015）07-0602－05

2015-03-13）