老年中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病患者应用噻托溴铵的疗效与安全性

陈东红 李方治 刘 朔 王玲玲 赵广丹 陈芳芳 刘 丹 王笑歌

(中国医科大学附属第四医院，辽宁 沈阳 110032)

治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的支气管舒张剂有β2受体激动剂如沙丁胺醇，茶碱类药物，抗胆碱药如异丙托溴铵。噻托溴铵为长效抗胆碱药，作用长达24 h以上，长期吸入可增加深吸气量、减低呼气末肺容积，进而改善呼吸困难，提高运动耐力和生活质量，也可减少急性加重的频率〔1〕。本研究旨在探讨老年稳定期COPD患者长期应用噻托溴铵的疗效与安全性。

1 材料和方法

1.1 研究对象 根据中华医学会COPD诊治指南，收集2009年8月至2012年12月中国医科大学附属四院呼吸内科就诊及同期住院的COPD患者，在出院4 w后病情处在稳定期患者。符合COPD诊断的患者进行严重程度分级，准入患者须符合如下条件:①年龄介于65～80岁;②符合我国2007年COPD诊断标准〔1〕;③在吸入支气管扩张剂后，第1秒用力呼吸气量占预计值的百分比(FEV1)＜80%预计值;④稳定期患者，肺功能符合文献〔1〕临床严重度分级标准Ⅱ～Ⅲ级;⑤能够掌握Handi-Haler装置使用方法;⑥能够按照试验要求配合完成肺功能检查;⑦本研究经伦理委员会批准，所有参与者均由患者或授权人填写知情同意书。排除标准:①对噻托溴铵、阿托品药物过敏;②有哮喘、过敏性鼻炎;③有闭角性青光眼病史;④有近期心梗、心衰住院病史;⑤伴有中重度肾功能受损(如肌酐清除率≤50 ml/min);⑥有造血系统、神经系统疾病;⑦合并前列腺肥大或膀胱梗阻伴有相应症状;⑧受试前4 w有全身感染;⑨患者合并除COPD之外如肺结核、支气管扩张、肺纤维化等可能导致不能参加本研究的疾病;⑩孕妇、哺乳期患者等;⑪患者已签署参加其他研究的知情同意书者。退出标准:①因故死亡;②并发其他呼吸系统疾病，误用其他药物可能干扰试验者;③病人依从性差，未按时或按方案用药者;④未按要求完成检查项目者;④由于经济条件等因素自动放弃;⑥不明原因失访者。本研究共筛选了108例患者，有12例患者研究中脱落、失访(治疗组0.04%，对照组0.04%)，COPD的急性加重(治疗组0.06%，对照组0.02%)，违背方案停药(治疗组0.02%，对照组0.00%)等不良事件(治疗组0.04%，对照组0.02%)对96例患者进行随机分组(治疗组50例，对照组46例)。两组人口学和基线特征无统计学差异。见表1。

表1 入选患者的人口统计学及基线特征(±s)

表1 入选患者的人口统计学及基线特征(±s)

指标 噻托溴铵组(n=50) 对照组(n=46)34/1626/20年龄(岁) 71.02±4.2470.65±4.12体重指数(BMI，kg/m2) 23.64±3.1523.89±3.72吸烟史(包/年) 44±1543±13 COPD病程(年) 10.2±7.611.1±8.4 FEV1(L) 0.84±0.320.96±0.41 FVC(L) 2.05±0.712.12±0.87 FEV1/FVC 41.2±10.743.5±11.4研究前COPD用药(%)β2受体激动剂 3226茶碱口服 2022皮质激素吸入男/女(n)109

1.2 研究设计 初次筛选时对患者进行肺功能测试，时间为上午8～10 h，提供标准化的肺功能检查(肺功能测定仪为意大利MIR MEDICAL INTERNATIONAL RESEARCH S.R.L.生产，型号:Spirotel)。检测肺通气功能，观察用力肺活量(FVC)、FEV1%等指标以明确其基线水平和准入资格。完成预选后，病情稳定患者随机分配，接受噻托溴铵18 μg干粉胶囊(吸乐装置，德国勃林格殷格翰公司)治疗组或对照组(常规治疗)。

经肺功能检查判定入选资格后，Ⅱ～Ⅲ级患者进入强化治疗期。连续观察3年，每3个月随访时，重复测试肺功能、圣·乔治呼吸问卷记分(SGRQ)，并记录是否有急性加重而入急诊或入院治疗，有机械通气治疗和死亡为事件的终点。研究期间患者继续吸入类固醇激素、口服茶碱制剂及黏液溶剂剂，吸入沙丁胺醇作为缓解症状用药，其他β受体激动剂(长效和短效)及吸入型胆碱能药物(除研究药物)均禁止使用，研究期间剂量保持不变。患者肺功能在同一天相同时间段进行，每次随访测定并记录3次技术上可接受的FEV1计分取最高值。健康状况采用圣·乔治呼吸问卷记分(SGRQ)以及记录COPD的急性加重(定义为症状恶化需用抗菌素或住院治疗)。

关于安全性评估，每次随访都会对受试者提问有关不良事件发生情况，记录生命体征，进行血液、尿液、生化及12导联心电图检查。

1.3 统计学分析 采用SPSS17.0软件进行方差分析和χ2检验。

2 结果

2.1 噻托溴铵对肺功能的影响 与对照组比较，中、重噻托溴铵组在3个月FEV1较基线值显著增加分别为〔(0.227±0.046)U及(0.281±0.084)L〕高于中、重度对照组〔分别为(0.125±0.043)、(0.152±0.082)L，均 P ＜0.001〕，FEV1增加0.26 L(P＜0.01)，并且重度患者肺功能改善最明显;与对照组比较，噻托溴铵组在3个月后肺功能下降趋势明显变缓见图1。2.2 健康状况 所有测试日，噻托溴铵组患者SGRQ评分低于对照组，中度患者治疗3个月SGRQ总评分两组之间差异不显著，至6个月后SGRQ总评分噻托嗅铵组与对照组比较有改善，噻托溴铵组的改善作用随着治疗进展继续增强，见图3;重度患者治疗3个月后，噻托溴铵组SGRQ总评分改善7.16，对照组SGRQ总评分改善3.12，但两组间无统计学差异，在治疗后的第6月，噻托溴铵组SGRQ总评分较基线低了6.85，对照组SGRQ总评分较基线低了1.14，SGRQ总评分噻托溴铵组较对照组明显改善(P＜0.01)，见图2。

图1 中、重度两组患者肺功能下降曲线

图2 中、重度两组患者SGRQ总分较基线值的变化

2.3 急性加重发生率 COPD的急性加重(定义为症状恶化需用抗菌素或住院治疗)需应用抗菌素或住院治疗及总的COPD急性加重指标的年发生率为0.63、0.12和0.71，对照组分别为1.17，0.45和1.31。噻托溴铵治疗组急性加重的风险较对照组下降了38%，比率比0.75(95%CI 0.58～0.96;P＜0.05)。在中度COPD的患者中，急性加重次数治疗组平均每年0.70次，对照组平均每年1.14次，治疗组与对照组急性加重发作比率0.69(95%CI 0.48～0.99;P＜0.05)。在重度COPD的患者中，急性加重次数治疗组平均每年0.62次，对照组平均每年1.18次，治疗组与对照组急性加重发作比率0.66(95%CI 0.44～0.99;P＜0.05)。

2.4 不良事件 在研究过程中同时应用氨茶碱口服，吸入皮质激素及口服黏液溶解剂，并没有严重的药物不良反应，唯一的不良反应是口干，发生率5.8%，症状较轻微，继续治疗后缓解，两组各有1.0%的患者出现口咽部念珠菌感染，因口干退出研究的患者占0.96%，长期应用无严重不良反应事件。

3 讨论

COPD稳定期的治疗目的是减轻症状，阻止病情发展;减缓或阻止肺功能下降;改善活动能力，提高生活质量;降低病死率〔1〕。噻托溴铵对三类毒蕈碱受体具有相似的亲和力，但它与M1和M3毒蕈碱受体亲和力比与M2毒蕈碱受体亲和力更强，因而延长了作用时间，COPD患者每日用药仅需1次，疗效可维持24 h。噻托溴胺的长效作用在三个配对、多中心试验中进行了研究。美国进行了为期一年的将噻托溴胺与安慰剂比较的配对研究，欧洲进行的是为期一年的与溴化异丙托品比较的配对研究，其他两个是为期6个月将噻托溴胺与沙美特罗、安慰剂比较的研究〔2～4〕。

对老年COPD患者，中、重度COPD每年要有1～3次的急性发作，每次急性发作都伴有高死亡率、肺功能损伤以及生活质量的下降。通过多中心对稳定期COPD患者使用噻托溴胺后到首次急性加重的时间长度的研究表明，噻托溴胺组明显优于安慰剂组。使用噻托溴胺后COPD患者急性发作的频率、住院次数、对医疗保健的需求分别减少 20% 左右〔2，3，5〕。

本研究显示，噻托溴胺作为一种新型选择性抗胆碱能类支气管扩张剂，是第一个长效的M受体阻滞剂，其作用时间长，适合每日一次给药治疗稳定期的 COPD〔6，7〕，用药的依从性较好。该药无论在改善肺通气功能还是改善患者生活质量、健康状态及降低急性发作频率等方面显示出了独特的长处，且耐受性良好，是目前治疗老年稳定期COPD患者的有效药物。

1 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2007;30(1):8-11.

2 Casaburi R，Mahler DA，Jones PW，et al.A long-term evaluation of oncedaily inhaled tiotropium in COPD〔J〕.Eur Respir J，2002;(2):217-24.

3 Vincken W，van Noord JA，Greefhorst AP，et al.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr＇s treatment with tiotropium〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2):209-16.

4 Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED.A 62month，placebo2 controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium and salmeterol〔J〕.Chest，2002;122(1):47-55.

5 Van Noord JA，Aumann JL，Janssens E，et al.Comparison of tiotropium once daily，formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD〔J〕.Eur Respir J，2005;26(2):214-22.

6 Tashkin DP.Is a longacting inhaled bronchodilator the first agent to use in stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕?Curr Opin Pulm Med，2005;11(2):121-8.

7 Casaburi R，Conoscenti CS.Lung function improvement s with oncedaily tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Med，2004;117S(12A):33-40.