P38MAPK信号通路及其与动物氧化应激反应关系的研究进展

张昊　陈芳　申杰

摘要：P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38MAPK）信号通路存在于大多数细胞内，是动物细胞重要的信号转导通路，可应答氧化应激，将细胞受到的信号刺激转导至核内，进行转录调控。家禽生产许多环节易发生氧化应激，P38MAPK信号途径被激活，进而对家禽生产造成影响。综述了P38MAPK信号转导通路的激活机制，以及动物氧化应激反应与P38MAPK激活的关系，并阐述了家禽生产与氧化应激反应之间的关系。

关键词：P38MAPK；氧化应激；家禽

中图分类号：S858.3 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2015）07-0013-01

P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）信号途径是已鉴定的多条MAPK信号通路之一，是动物细胞中重要的信号转导通路。其主要作用是通过P38蛋白磷酸化，将细胞质信号转导至细胞核内激活下游信号，调控基因转录并引发细胞生物学反应。研究发现，氧化应激与P38MAPK信号通路激活密切相关。

1 P38MAPK的发现、组成及激活方式

1993年，Brewster等[1]在酵母中首次发现P38，

1994年Han等[2]从小鼠肝脏中分离纯化得到分子量38kD的P38MAPKs。P38MAPK目前已发现六个异构体，分别为P38MAPKα1/α2、P38MAPKβ1/β2、P38MAPKγ和P38MAPKδ。不同亚型P38MAPK不仅氨基酸个数不同，其分布也具有组织特异性[3]。

P38MAPK激活是外源刺激引发的胞质内磷酸化级联反应，以P38MAPK分子苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸形成的T-loop磷酸化为标志[4]。当紫外线、热损伤、炎性因子、生理应激以及体内过氧化物积累导致的氧化应激等因素作用于机体后，细胞外信号发生改变，通过相应膜受体转入胞内，进一步激活P38MAPK信号转导通路[5]。胞质内，P38MAPK信号途径的信号传递通过三个关键激酶（MEKKS/TAK、MKK6/MKK3和P38MAPK）级联反应使P38MAPK磷酸化[6]。P38MAPK信号通路激活后，可直接或间接控制多种转录因子（如NF-κB、ATH-1/2、ELK-1等），进行转录调控[7]。

2 P38MAPK与动物氧化应激的关系

P38MAPK在应激反应中发挥重要的作用，同时由于其分布广泛，不同组织氧化应激应答时，在部分组织表现出激活，而在部分组织中表现为抑制激活。王进堂等[8]通过免疫组化和Western blot观察发现，正常大鼠脊髓内P38具有一定的基础激活水平，高温导致的应激对P38激活有明显抑制。Maroni等[9]对大鼠急性热处理后，肝脏内P38MAPK及其上游MKK3/6激活。体外实验通过P38MAPK抑制剂对通路抑制后，应激引发的细胞转录活性发生变化，细胞功能和生存状态发生显著改变。黄长文等研究发现，P38MAPK信号通路抑制后，体外轻度应激大鼠巨噬细胞吞噬、趋化和杀伤功能受到显著抑制[10]。李洪涛通过对大鼠髓核细胞进行过氧化氢刺激后发现，氧化应激可以激活P38MAPK信号通路，导致细胞凋亡[11]。

3 氧化应激在家禽中的研究

冷热应激等环境应激可导致家禽体内氧化应激指标改变，免疫防疫、强制换羽、饲料更换及运输转群等生产管理行为也会导致氧化应激。杨晓岚等[12]对蛋鸡进行循环高温处理后发现，蛋鸡血浆、肝脏和卵黄中丙二醛水平均显著上升。郭小虎等[13]通过对蛋鸡实施低温刺激，发现冷应激过程抗氧化应激系统被激活。此外，饲养过程强制换羽也可导致氧化应激指标上升。

目前，家禽中多采用外源因素（地塞米松、可的松、温度等）诱导建立氧化应激模型，研究家禽氧化应激后生理变化或营养调控。柏华等[14]通过对肉仔鸡可的松饮水处理后发现，慢性氧化应激显著降低了粗蛋白、粗脂肪和粗灰分的表观代谢率。王锦[15]研究发现，日粮中添加硒和维生素E能够缓解氧化应激肉鸡的免疫机能和抗氧化性能。呙于明团队通过地塞米松和环境温度诱导应激发现，地塞米松显著提高了5周龄肉鸡腹水综合征死亡率，同时导致血清组分发生显著变化；低温环境可显著提高6周龄腹水综合征死亡率。

4 P38MAPK在家禽中的研究前景

氧化应激导致家禽生长速度降低，繁殖性能下降，影响家禽的生产效率。P38MAPK作为重要的应激激活的细胞信号通路在维持细胞生长、凋亡中发挥非常重要的作用，通过下游靶基因作用，可影响家禽肌细胞增殖、卵泡颗粒细胞凋亡，进而影响家禽经济性能。因此，有必要将P38MAPK作为研究家禽抗氧化应激的重要对象。然而纵观目前研究，我们发现大多还是将P38MAPK作为人类抗病研究的候选通路来展开，而在家禽上相关研究尚需进一步深入。

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