骨质疏松症药物研究进展

周涛龙 蒋作锋 余慧文

暨南大学医学院第四附属医院广州市红十字会医院,广东广州 510220

该研究根据近年的大量文献研究及临床运用，基于对最新的骨病理生理学研究和对参与的核心机制更好理解，将对治疗骨质疏松症的新型药物骨形成促进剂和骨吸收抑制剂作一综合论述，旨在有助于提高目前骨质疏松症的低治疗率，降低其并发症的发生率。

1 骨形成促进剂

1.1 甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关肽类似物（PTHrp analogues）

在许多国家中唯一可用的骨合成代谢物质，重组人N-端1-34 PTH（特立帕肽）、全长1-84 PTH，它们率先在欧洲使用，但尚未得到在中国被批准的报道，由于其独特的功效，最近一直备受关注，大力主张加大特立帕肽对绝经后妇女的骨质疏松症和严重的男性骨质疏松症的治疗，并作为一线治疗药物[1]。多项临床前研究显示[2],间歇性应用低剂量PTH 能增加卵巢切除大鼠和猴椎体及皮质骨的骨量及机械强度；研究表明,PTH 能增加成骨细胞数目和活性,通过引导骨内衬细胞转化为成骨细胞,而不需要刺激前体细胞的增殖,其还可阻止成骨细胞凋亡。PTH 类药物是目前最有前途的骨形成促进剂,将开发用于原发性骨质疏松症的防治。一项随机双盲临床对照研究[3]在17 个国家的99 个研究中心进行,1637 例有椎体骨折史的绝经妇女参与,患者平均年龄70岁,分别接受皮下注射特立帕肽一日20 或40 μg 或安慰剂,平均随访21 个月，结果显示,特立帕肽20 和40 μg 治疗组较安慰剂组腰椎骨密度分别上升了9 %和13 %,股骨颈骨密度分别上升了3 %和6 % ,全身骨密度分别上升了2 %和4 %,椎体骨折危险性下降至65 % ,非椎体骨折危险性下降至53 %。此外,骨活组织检查显示,特立帕肽治疗组皮质骨厚度明显增加,网状骨结构改善,骨量恢复。研究结论是,特立帕肽40 μg 组较20 μg 组的骨密度上升明显,但在降低骨折危险性方面作用相似。治疗期间不良反应(间断性恶心和头痛)较小,依从性好。该药已于2002年由美国FDA 批准用于骨质疏松症治疗。

1.2 Wnt 信号抑制剂的拮抗剂

硬骨素（SOST）作为抑制骨经典Wnt/β-catenin 途径的内源性抑制剂，在这些抑制剂的存在下，前体成骨细胞Wnt 信号被中断，以致β-catenin 降解和成骨细胞的分化和聚集被中止。硬骨素抗体应具有骨合成代谢特性。硬化性骨化病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其编码的是突变硬骨素。在人类，硬化性骨疾病代表一种自然硬骨素基因敲除模型，这是硬骨素抗体作为骨合成代谢物质的开创性发展。在临床前研究中，对硬骨素-单克隆抗体研究结果表明，其能增加松质骨和皮质内骨骨小梁、骨膜的骨形成，而不引起骨吸收增加，而且能增加骨小梁厚度、骨密度和骨强度[4-5]。皮下给药单一剂量的AMG785—人类重组硬骨素抗体，健康的男性和绝经后妇女骨质疏松表现为剂量相关性骨形成增加与剂量相关性骨吸收下降（血清C-端肽，CTX），表现出较高的合成代谢的窗口。AMG785 一般耐受性良好，但也有治疗相关的严重不良事件非特异性肝炎的报道。一剂量随机研究显示，分为安慰剂、特立帕肽和阿仑膦酸钠组，对绝经后低骨密度妇女的12 个月II 期临床研究最近已经完成，对腰椎骨密度都显着增加进行了论证，而且AMG 785 组骨密度较特立帕肽组、阿仑膦酸钠组增加明显[6]。此外，总体不良反应发生率一般在群体间也很平稳。由于硬骨素抗体具有良好的安全性和耐受性，在骨形成与骨吸收的相偶联和恢复骨微结构将被证实能降低骨折的风险，这对未来骨质疏松症的治疗管理将是一个质的飞跃。

1.3 钙敏感受体拮抗剂（Calcilytics）

口服钙受体拮抗剂或钙敏感受体拮抗剂，如JTT-305 /MK-5442 和SB-423557，被证明能刺激内源性瞬态PTH 分泌、促进骨形成并防止卵巢切除的大鼠骨量丢失，从而提供一个依据[7]。

2 骨吸收抑制剂

2.1 RANKL 抑制剂

地诺单抗作为第一类RANKL(核因子κ B 受体活化因子配体)抑制剂，是一种重组人IgG2 抗体，对RANKL 有亲和力和特异性，与RANKL 结合，地诺单抗阻止成骨细胞RANKL / RANK 相互作用，抑制破骨细胞形成、功能和生存，从而减少骨吸收，增加皮质骨骨小梁骨量和强度。一项3年随机双盲实验[8]，安慰剂对照的骨折终期试验，参加的年龄在60～90 岁之间的7808 名妇女，她们腰椎或全髋关节BMD 基线T-值在-2.5 和-4.0 之间，腰椎BMD 平均基线T 值为-2.8 SD，在这一基线23%的女性有脊椎骨折；妇女被随机分配接受每6 个月一次的SC 注射安慰剂（n=3906）或地诺单抗60 mg（n=3902），同时所有妇女每天至少接受1 000 mg 的钙和400 国际单位的维生素D 补充剂，地诺单抗显著降低了新形态椎体骨折（主要）发病率，3年依次降低7.2%和2.3%，-68%；此外，地诺单抗显着减少髋部和非脊椎骨折的发生率（次要），3年分别从1.2%和0.7%，-40%降低到8.0%和6.5%，-20%。此外，地诺单抗的一般耐受性良好。地诺单抗也被证明能有效增加接受2年以上辅助性芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌的妇女骨密度[9]。同时对接受超过3年雄激素剥夺治疗的非转移性前列腺癌的男性也能增加其骨密度，减少脊椎骨折发生率[10]。最早的RANKL 抑制剂在临床试验2011年已经出来[11]。

2.2 组织蛋白酶K 抑制剂

ODANACATIB 是一种选择性的组织蛋白酶K 抑制剂，是目前正在开发的最先进、最具前景的组织蛋白酶K 抑制剂。ODANACATIB 被证明是口服生物可利用的，能高选择性、可逆地结合组织蛋白酶K。日前，默沙东公司宣布其研发的组织蛋白酶K 抑制剂ODANACATIB 在评估降低骨折风险的III 期临床试验中取得进展[12]。数据监测委员会最近完成了关于该研究计划中的第一个关于疗效的中期分析，并建议鉴于其强大的疗效和良好的效益风险状况，该研究可以提早结束。ODANACATIB 选择性地抑制组织蛋白酶K，该酶是存在于破骨细胞中主要的酶，其作用是在骨吸收时消化蛋白质，同时维持破骨细胞的数量。ODANACATIB 全新的作用机制能改善骨重建的平衡，减少骨吸收的同时保持骨形成，从而使骨密度随时间的推移逐渐增加。该研究为超过16 000 名患者的III 期随机安慰剂对照研究，其目的是为了评估ODANACATIB 在绝经后骨质疏松妇女中减少骨折风险的疗效和安全性[12]。目前默沙东已在中国正式上市了两款治疗骨质疏松症的药物，市场销售情况良好[12]。

综上所述，骨质疏松症是一种非常普遍的严重的慢性疾病，给病人和社会带来极大痛苦和沉重经济负担。新型治疗药物出现并很快得到应用将有助于提高目前骨质疏松症的低治疗率，在个体水平最大限度地降低骨折的风险将会有较好的前景。

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