成人嗜血细胞综合征

朱俪，孟海涛

浙江大学医学院附属第一医院血液科，浙江杭州310003

成人嗜血细胞综合征

朱俪，孟海涛

浙江大学医学院附属第一医院血液科，浙江杭州310003

嗜血细胞综合征（HPS）是一类危及生命的高炎症反应综合症，并非一种独立的疾病。HPS分为原发性和继发性，原发性多见于儿童，继发性可由多种因素诱发，包括感染、肿瘤、自身免疫性疾病等。目前对HPS的报道以儿童居多，但成人HPS的发生率与日俱增。对于嗜血细胞综合征缺乏认识可能导致误诊及病人预后差，早期诊断对于提高患者存活率是十分必要的。该文旨在对嗜血细胞综合的病因、诊断、治疗等的最新进展做一综述。

嗜血细胞综合征；成人；诊断；治疗

噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1939年由Scott等首次报道[1]，是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。HLH的本质是高炎症反应引起的组织损伤，其主要特征是发热、肝脾肿大、全血细胞减少。对于免疫学的研究可以提高对其发病机制的认识，并且有助于诊断。HPS临床表现多样，诊断困难，多以死亡告终。治疗包括对症支持、抑制免疫以及生物学治疗或造血干细胞移植。HLH可以发生在任何年龄，但目前大多数临床指南、前瞻性研究及治疗试验都集中在儿科病人，对成人HLH的病人缺少关注。近期研究报道，40%的HLH的病人发生在成人[2]。该文综述了成人HLH的病因、诊断、治疗等方面的最新进展，帮助大家对于成人HLH有更为准确的认识，从而有助于大家尽早给予成人HLH病人合适的初始治疗以及提高患者的生活质量及存活率。

1 流行病学

HLH是一种罕见的疾病，每年的发病率约为1/800 000，儿童的发病率为1～10/1 000 000。各个国家都可发生HLH，对2 197个成人HLH案例进行分析，发现50%发生在日本。男女比例1:7，平均年龄50岁[2]。

2 病因

HLH分为家族性HLH（FHL）亦称原发性HLH和继发性HLH。继发性HPS可以由多种潜在因素诱发，包括感染、恶性肿瘤、自身炎症及自身免疫性疾病、代谢性疾病、获得性免疫缺陷和医源性的免疫抑制状态，以及器官或干细胞移植。在报道的案例中，1/3病人由不止一种因素诱发。在儿童，主要是基因缺陷引起。在成人，最主要的是感染和药物。病毒是最常见的感染诱发因素，其中疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒分别占62%、43%、9%。HLH也被报道作为感染H1N1和H5N1死亡的原因[3]。细菌感染占诱发因素的9%，其中38%是结核杆菌感染。而在中国，60%以上的病例由肿瘤诱发[4]。肿瘤患者易出现HLH，主要是血液系统恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤，考虑肿瘤本身与某些病毒相关。

3 发病机制

杀伤细胞中，颗粒介导的细胞毒功能缺陷是原发性和继发性HLH的共同潜在机制。巨噬细胞被活化的T细胞刺激后功能失控，分泌过量的细胞因子，导致“细胞因子风暴”，使T淋巴细胞和巨嗜细胞本身都处于失控的活化状态，异常免疫活动对正常组织和细胞进行攻击，从而产生组织损伤和全身器官衰竭[5]。

4 临床表现

嗜血细胞综合症出现的第一个症状往往是非特异性的急性或亚急性（1～4周）的临床表现，临床特征是发热（持续＞38.5）以及肝脾肿大。约1/4的成人患者有非特异性的伴随症状，包括红斑样皮疹、水肿、瘀斑、紫癜等等。特别要注意的是panniculitic结节，因为可能预示潜在伴发T细胞淋巴瘤。内脏受累很常见，易导致多器官功能衰竭[6]。肝脾及肺脏受累分别占60%及42%，还可表现为脑病、腹水、静脉阻塞以及非创伤性脾破裂[7]。肺脏受累可以表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭等[10]，特别是在由呼吸道病毒引起的疾病中。胃肠道受累的症状（18%）包括非特异性的如腹泻、恶心呕吐、腹痛，以及特异性的如胃肠出血、胰腺炎或溃疡性肠病。神经系统的表现（25%）包括昏迷、癫痫、脑膜炎、脑出血等[10]。肾脏受累主要表现为肾功能衰竭(88%)或肾病综合征(38%)。一些病人还可表现出精神变化，包括情绪障碍、谵妄或精神病[8]，其他如格林巴利综合症也曾被报道[9]。

5 诊断

嗜血细胞综合征的诊断基于一系列临床、实验室、免疫学以及组织病理学的检测，每一个单独的检查结果都缺乏特异性。往往疾病进展或症状加重或某一指标增高帮助我们最终做出诊断。目前的诊断标准依然沿用2004年的诊断标准[10]。具体为：①符合HPS的分子诊断；②发热、脾大、血细胞减少、高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症，骨髓，脾或淋巴结中发现嗜血现象而无恶变证据、NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）、铁蛋白＞=500 ug/L，可溶性CD25（sL-2r）＞=2400 U/mL。以上8点中满足5点或若满足分子标准即可诊断。目前认为，有些没有达到诊断标准的病人可能有一部分也是该病。比如婴儿可能不出现发热，特别是早产儿。

5.1 实验室检查

HLH最主要的特征是血细胞减少、低纤维蛋白原血症以及D-二聚体增高。几乎80%的病人具有血小板减少和贫血，69%白细胞减少。严重的血小板减少出现在6%的病人。60%的病人具有与肝功能异常有关的凝血功能异常，50%的病人有低纤维蛋白原血症和高D2聚体血症[4]。HLH的病人容易发生DIC，特别是具有严重血小板减少的病人，这在某种程度上与高致死率相关。血小板及铁蛋白是该病的预后因素。血小板还可作为疾病好转或恶化的监测指标。Cooms试验和破碎红细胞一般阴性。69%的成人HLH的病人具有高甘油三酯血症，与有过多的TNF造成的脂蛋白脂肪酶抑制有关[4]。HLH的病人可以高CRP、ESR，转氨酶可以中重度升高。铁蛋白高是它区别于其他全身性炎症反应的标志。可能的原因包括巨噬细胞和肝细胞分泌铁蛋白，在吞噬红细胞时释放或清除受损。病原学的检测也十分重要，尤其是病毒检测，其中PCR的方法比血清学的检测更敏感。

5.2 免疫学研究

血清学或功能学细胞检测可以评估HLH病人免疫反应的异常。巨噬细胞活化标志（如β2微球蛋白、神经元特异性烯醇酶、新蝶呤、转钴胺素蛋白-II）和细胞因子（如干扰素γ、TNFα、特别是IL-18)可以增加[11]。但主要的诊断标志是CD25和CD163的浓度的增加以及NK细胞活性的减低。可溶性CD25(IL-2受体α)的增高发生在79%的病人，其中＞10 000 U/mL占37%。研究表明，可溶性CD163血清浓度的增家与高炎症反应有关，它是一个表达在单核巨噬细胞表面的横跨膜的血红蛋白和珠蛋白清除剂[12]。NK细胞的功能可以用多种方式检测，如51价铬的测定、CD107a动员、颗粒酶B蛋白活性。在一些重症疾病（特别是儿童）中，这些结果可能正常，但并不能排除HLH的诊断[13]。

5.3 组织病理学研究

骨髓是诊断HLH的推荐部位，骨髓抽吸的结果要优于骨髓活检。但骨髓检查结果无法区分生理性的嗜血现象和病理过程。在某些生理情况下，如输血、感染、自身免疫疾病和其它原因引起的骨髓衰竭或红细胞的破坏时也会出现。且孤立的器官特异性的嗜血现象也可在术后的淋巴结以及肺,肝脏,脾脏,和皮肤中被发现[14]。且嗜血现象在发病初期以及红细胞生成障碍时可能检测不到。在临床和生物学检测高度怀疑时，建议重复骨髓检测。

6 治疗

早在1980年就有依托泊苷与糖皮质激素使HLH病人缓解的报道。1994年开始建立第一个关于治疗HLH的国际研究，包括依托泊苷与地塞米松，同时包括环孢素A、依托泊苷与地塞米松片剂在移植前的维持治疗。2004年在对HLH的接续研究中，提出环孢A持续前8周的治疗，包括起始治疗和强化治疗。这一研究于2011年截止，目前数据正在整理中。目前的治疗依然以2004年的版本为标准[10]。HLH的治疗包括，对症支持治疗、消除诱因、抑制炎症反应和细胞增殖以及造血干细胞移植。HLH的支持治疗可参照全身性炎症反应综合征和多器官功能衰竭的患者的治疗标准。除此之外，HLH的病人自发性出血的风险很高，对于急性出血的病人可输注血小板、新鲜冰冻血浆或VII因子。GCSF可用于中性粒细胞缺乏的病人。病因治疗主要用于感染相关性HLH。Fukaya等[15]报道，在全身性自身免疫性疾病中，有一半病人都使用甲强龙冲击作为单独的治疗。当怀疑中枢神经系统受累时，首选地塞米松，它比强的松和强的松龙更易穿透血脑屏障。环孢素无论对成人还是儿童都是一个比较常使用的免疫抑制药物，在自身免疫性疾病中，可以使存活率达到76%。但对肝肾功能衰竭的病人应减量，否则可增加神经毒性的风险。其他成功治疗成人HLH的免疫抑制药物包括甲氨蝶呤治疗风湿相关性疾病及环磷酰胺治疗全身免疫相关性疾病[10]。另外，中枢受累的病人可以每周鞘内注射MTX及氢化可的松。静脉使用丙种球蛋白的效果较好，尤其是对于感染及自身免疫性疾病的病人，可以使存活率达59%～75%。也有个案及小临床试验报道，对于肿瘤、感染及自身免疫性疾病的患者，血浆置换可以使存活率达80%。研究报道，在儿童EBV相关的HLH的病人中，前4周未使用依托泊苷可使死亡率增高14倍，因此推测依托泊苷可能部分阻断EBV[16]。在成人复发或重症的HLH中依托泊苷也推荐使用。在肝肾功能衰竭的病人中应减量，并尽早行造血干细胞移植，因为长时间的依托泊苷的使用可能增加感染、疾病复发及二次肿瘤的风险。对于难治的病人对丙球、环孢素、依托泊苷无效时，也有成功使用生物制剂的报道，包括：利妥昔单抗,英夫利昔单抗和依那西普[17-18]。尽管生物制剂的推荐使用尚缺乏有效的证据，但可根据原发病来选择。如抗TNF-α治疗淋巴组织细胞增生症和类风湿性关节炎或脊柱关节病，抗白介素1R（阿那白滞素）和白细胞介素-6（tocilizumab）治疗成人still病，抗B细胞的药物（利妥昔单抗，belimumab）治疗系统性红斑狼疮或干燥综合症。EBV相关的HLH的病人，伴或不伴淋巴瘤，利妥昔单抗都可以作为补救治疗的选择。在大多数原发HLH的病人，需要通过造血干细胞移植（HSCT）来预防疾病复发。HSCT联合清髓剂的生存率是53%～71%。移植相关毒性是导致生存率低的主要因素。

7 随访及病人预后

需要对病人进行早期的临床及生物学随访，若前2～3周的治疗病人反应不理想，则认为是难治的HLH。HLH治愈后一般较少复发，尽管比例及相关危险因素仍不清楚，但有研究表明，铁蛋白及可溶性CD25、CD163浓度的增加可能预示着疾病复发。研究表明，在1 109个HLH病人中，死亡率为41%。其存活率与病因相关，恶性肿瘤尤其是NK或T细胞淋巴瘤伴发的HLH预后差，原发的病毒感染或免疫系统疾病相关的HLH预后好。

8 展望

嗜血细胞综合症具有广泛的致病性，其中基因缺陷、诱发的疾病及不同的触发因素导致了它的复杂性和高致死性。因为其发病多见于儿童，目前的指南大多基于对儿童的临床研究，其对于成人HLH的敏感性和特异性有待进一步研究。对成人HLH缺乏标准的诊断标准常常导致疾病的漏诊及误诊。因此，制定具体的成人HLH的诊断以及治疗标准十分必要。除此之外，对于HLH的分子免疫学研究可提高检出率及利于早期诊断，应继续进一步普及及完善。

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Adult Haemophagocytic Synrome

ZHU Li，MENG Hai-tao
Department of Hematology,The First Affiliated Hospital,College of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou，Zhejiang Province，310003 China

Haemophagocytic syndrome(HPS)is a kind of life-threatening hyperinflammatory response syndrome and not independent disease.HPS is divided into primary and secondary,primary is more common in children,and secondary can be induced by a variety of factors,including infection,tumor,autoimmune disease and so on.At present,the reports of HPS in children are majority, but the incidence of adult HPS grow each passing day.Lack of awareness of HPS may lead to misdiagnosis and poor prognosis,early diagnosis is very important to mprove the life quality and the survival rate of people.This article aims to review the recent progress of the pathogeny,diagnosis,treatment and so on of HPS.

Haemophagocytic syndrome；Adult；Diagnosis；Treatment

R55

A

1674-0742（2015）05（a）－0191-03

2015-02-06）

朱俪（1984-），女，浙江杭州人，硕士，住院医师，主要从事血液系统恶性肿瘤的诊断及治疗的研究。