透明质酸酶治疗透明质酸填充过度的疗效观察

张元文, 徐 军, 晏晓青, 曾 玮, 王白石, 潘文东

透明质酸酶治疗透明质酸填充过度的疗效观察

张元文, 徐 军, 晏晓青, 曾 玮, 王白石, 潘文东

目的 探讨应用透明质酸酶治疗透明质酸过度填充引起填充物积贮而导致局部出现皮下肿块或硬结的有效性及安全性。方法 对自2010年3月至2013 年3月收治的25例因透明质酸面部注射填充过度致局部不美观患者的临床资料、治疗方法和随访资料进行总结分析。结果 25例患者注射透明质酸酶后24～48 h，皮下肿块或硬结均明显缩小或消失，其中2例出现短暂性局部过敏反应，未特殊治疗，24 h内症状消失。结论 采用透明质酸酶治疗透明质酸填充过度致皮下肿块或硬结，疗效满意，无严重的不良反应发生。

透明质酸酶； 透明质酸； 皮肤填充剂； 并发症

目前，注射用透明质酸(hyaluronic acid, HA)填充剂已广泛用于面部填补容积、减轻皱褶和三维恢复其应用区域的自然轮廓。HA因其安全性好，无严重的不良反应发生，而被越来越多的求美者所选择。但由于国内市场的管理不规范，导致一些与注射技术相关的并发症发生，如因过度填充(矫正过度)，致皮下出现突出的肿块或硬结等。有学者采用透明质酸酶(hyaluronidase)对其进行治疗，效果满意[1-3]。自2010年3月至2013年3月，我们对25例注射HA填充过度的患者，采用透明质酸酶注射治疗，效果满意。现报道如下。

1 资料与材料

1.1 临床资料

本组共25例患者，均为女性；年龄26～58岁，平均(43.7±6.8)岁。注射部位分别为鼻唇沟13例，眶周8例，唇部3例，颧部1例；共48个治疗部位。接受HA注射填充的时间为治疗前2～12周。绝大多数患者注射部位的剂量均不详，但每个部位的最大注射量均不超过1.5 ml。

1.2 填充材料

本组25例患者的填充材料均确定为注射用HA填充剂，其中17例为RestylaneTM(瑞蓝TM2，瑞典 Q-MED公司生产)；5例为Revanesse®Ultra[水晶纳交联透明质酸，加拿大PROLLENIUM医疗技术公司生产，未经中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准国内上市]；2例为Juvéderm®[非动物来源交联透明质酸生理溶液，美国ALLERGAN公司生产，未经中国国家食品药品监督管理局(SFDA) 批准国内上市]；1例为EME®(逸美，医用羟丙基甲基纤维素-透明质酸钠溶液，北京爱美客生物技术有限公司生产)。

1.3 治疗药物

注射用透明质酸酶(hyaluronidase for injection;上海第一生化药业有限公司生产)，为白色或类白色的冻干块状物或粉末，规格为每支150 U，使用时以1.0 ml氯化钠注射液溶解，制成150 U/ml浓度的溶液，现用现配。

2 方法

2.1 治疗前准备

治疗前与患者充分沟通，介绍透明质酸酶治疗HA填充过度的基本技术原理及注射反应、注意事项；签署知情同意书；清水洁面后，行面部拍照；不进行局部表面麻醉。

2.2 透明质酸酶皮试

取配置好的药液，在患者前臂内侧行皮内注射0.02 ml；观察5 min，若出现伪足的疹块，且持续20～30 min，有瘙痒感，为阳性；若局部出现一过性红斑系因血管扩张所引起，非阳性反应。

2.3 注射方法

选择30 G(0.3 mm×13.0 mm)或27 G(0.4 mm×20.0 mm)注射针头，将透明质酸酶药液注射于HA填充局部积贮部位；层次为真皮深层和皮下浅层；注射剂量根据原HA注射剂量决定，每个部位注射0.05～0.10 ml(7.50～15.00 U)。

2.4 随访与评价

2.4.1 治疗后随访及疗效评价 注射后留观1～2 h，要求患者在24～48 h随访，并对面部进行拍照。由2名未参加治疗的医师，根据治疗前后照片进行对比，并用肉眼观察治疗部位皮下肿块或硬结的改善情况。疗效评定：⑴完全改善。皮下肿块或硬结完全消失。⑵明显改善。皮下肿块或硬结改善75%以上。⑶改善。皮下肿块或硬结改善50%以上，但小于75%。⑷稍有改善。皮下肿块或硬结改善25%以上，但小于50%。⑸无效。皮下肿块或硬结改善小于25%。

2.4.2 患者疗效满意度的评价 注射治疗24～48 h，患者对疗效情况进行4级满意度主观评价:非常满意、满意、一般、不满意。

2.4.3 治疗局部反应评估 要求患者对治疗局部出现红斑、瘙痒、淤血等进行报告，记录发生的严重程度、处理措施及持续时间。

3 结果

3.1 治疗前后照片的对比

25例患者，共48个治疗部位。透明质酸酶注射后24～48 h，37个部位完全改善，11个部位明显改善。

3.2 患者的疗效满意度评价

25例患者注射透明质酸酶后约10 min，即开始出现肿块或硬结的缩小；24～48 h，肿块或硬结显著缩小或消失。本组非常满意者21例(图1～3)，满意者4例。

3.3 治疗局部反应情况

25例患者中，2例注射后出现局部轻度红斑，其中1例伴有轻微瘙痒，未经特殊处理，于24 h内消失。

图1 HA填充双侧下睑致皮下隆起 图2 注射透明质酸酶后10 min，皮下隆起缩小 图3 注射透明质酸酶后24 h，左侧下睑皮下隆起基本消失，右侧下睑皮下隆起明显缩小

Fig 1 Subcutaneous lumps of bilateral lower eyelid due to the HA injection. Fig 2 Decreased lumps at 10 minutes after hyaluronidase injection. Fig 3 Disappeared lumps in the left lower eyelid and decreased lumps in the right lower eyelid at 24 hours after hyaluronidase injection.

4 讨论

HA是一种酸性黏多糖，广泛分布于人体各部位。HA作为细胞外基质的主要成分[4]，具有调节渗透压，调控大分子物质的转运，形成物理屏障以及调节细胞功能等作用(1978年，WD Comper)，是目前较为理想的注射填充材料。同时，HA与水分子亲和力很强，在皮肤保水过程中起着关键性作用，因此，注射填充后可以使软组织层形成天然的隆起效果。

透明质酸酶是由哺乳动物，如牛、羊睾丸提取或微生物发酵制得的糖苷内切酶，作用于HA分子中的葡萄糖胺键，使之水解和解聚，降低体液的黏度，提高毛细血管和组织的通透性，使细胞间液易流动扩散(1952年，W Breu)。故可使局部积贮的药液、渗出液或血液扩散，加速药物吸收，减轻局部组织张力和疼痛，有利于水肿、炎性渗出物的吸收和扩散[5]，被认为是保持体内HA动态平衡的调节剂[6]。由于透明质酸酶能破坏HA，故提供了治疗HA填充过度以及其他一些HA注射后不良反应的可能性[7-8]。

目前，国外没有关于透明质酸酶治疗因HA过度填充而引起填充物积贮的大规模临床研究，但有临床研究[9]以及一系列病例报道[10-11]都提供了此治疗方法安全、有效的临床证据。我们对本组25例患者的临床资料进行分析，同时复习相关文献，将其疗效、安全性、治疗要点及经验总结如下：⑴透明质酸酶用于治疗因HA过度填充引起的填充物积贮致皮下出现突出的肿块或硬结，疗效确切。对HA填充注射后出现的局部不良反应[12]，如局部微蓝色肿块[13]，局部轻度炎症反应性多发性红肿小硬结，局部网状红斑[14]，以及因HA不慎注入血管而导致局部皮肤坏死[15-16]等的治疗，也有一定效果。但是可能需要更多的治疗剂量及恢复时间，有待进一步总结和研究。⑵透明质酸酶用于治疗，安全性好，不良反应轻微；荨麻疹和局部血管性水肿的发生率小于0.1%，无严重的不良反应报道[17]。Sopokar 等[18]报道的97例应用透明质酸酶治疗的患者中，2例出现注射局部暂时性瘙痒现象。由于目前临床上使用的产品绝大部分是由哺乳动物，如牛、羊睾丸提取而来，因此，存在人体对异种蛋白过敏的风险。本组中，2例出现了注射后轻微的局部过敏反应(红斑、瘙痒)，未经特殊处理，24 h内自行缓解，未发生全身严重性过敏反应及过敏性休克。因此，建议治疗前应详细告知患者可能出现过敏反应的风险，并签署知情同意书；对有透明质酸酶过敏史的患者禁用，治疗前行过敏性皮试，注射后留观30 min以上。此外，一种重组人透明质酸酶产品(Hylenex®，美国HALOZYME公司生产)已经商品化生产，是中国仓鼠卵巢细胞来源的重组透明质酸酶纯化制品，其纯度是动物来源产品的100倍，避免了动物来源的透明质酸酶发生过敏反应的风险[19-20]。⑶透明质酸酶注射液的配制。建议将透明质酸酶150 U/支的粉针剂，用1.0 ml氯化钠注射液溶解，制成150 U/ml浓度的溶液；因其水溶液不稳定，宜治疗前配制。⑷注射剂量应根据原HA注射量决定。一般每个部位注射0.05～0.10 ml药液，即7.50～15.00 U的透明质酸酶即可，如有必要可在2周后重复治疗。⑸治疗时，尽量确保透明质酸酶注射到HA积贮的层次，对于HA注射填充较为表浅的部位，建议注射到HA积贮层之下，必要时可在超声引导下确定注射治疗层次。⑹根据HA注射填充积贮的位置和大小，选择合适的注射针头；对于较为表浅的肿块或硬结，一般选择30 G(0.3 mm×13 mm)针头；对于较深的肿块或硬结选择27 G(0.4 mm×20 mm)针头。⑺对于局部有感染征象甚至脓肿已形成的注射区域，禁止使用透明质酸酶注射治疗。因透明质酸酶有导致感染扩散的危险，并有加速药物吸收的作用，所以，对于治疗区域在48 h内曾接受肉毒毒素注射的部位，应避免局部注射透明质酸酶[21]。

总之，采用透明质酸酶治疗因HA填充过度而致局部皮下肿块或硬结，安全有效，外观平整，无严重的不良反应发生。

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Effect of hyaluronidase on treating overcorrection with hyaluronic acid

ZHANGYuan-wen,XUJun,YANXiao-qing,etal.

(DepartmentofBurnsandPlasticSurgery,No.59CentralHospitalofPLA,Kaiyuan661600,China)

Objective To investigate the effect of hyaluronidase on subcutaneous lump or sclerosis caused by overcorrection with hyaluronic acid (HA). Methods Clinical data, therapeutic methods and follow-up data about 25 inaesthetic patients with HA overcorrection from March 2010 to March 2013 were performed retrospective analysis and summary. Results The subcutaneous lumps or sclerosis on all 25 patients decreased or disappeared obviously at 24～48 hours after HA injection. Temporarily local allergic responses with hyaluronidase were occurred in 2 of 25 patients, which disappeared within 24 hours without any treatments. Conclus-ion Application of hyaluronidase in treatment of subcutaneous lump or sclerosis caused by overcorrection with hyaluronic acid is satisfactory without serious adverse reactions.

Hyaluronidase； Hyaluronic acid； Dermal fillers； Complications

661600 云南 开远，解放军第五十九中心医院 烧伤整形外科(张元文,潘文东)；解放军总医院 整形修复科(徐 军,曾 玮,王白石)；北京伊美尔幸福医学美容专科医院(晏晓青)

张元文(1983-)，男，云南蒙自人，主治医师，硕士.

潘文东，661600，解放军第五十九中心医院 烧伤整形外科，电子信箱：alexzyw983@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.01.003

R622

A

1673-7040(2015)01-0009-04

2014-09-10)

注射美容与并发症