内皮型一氧化氮合酶与脑血管病的研究进展

周有婷 侯倩

(青海省人民医院神经内科 青海西宁 810007)

1 NO和eNOS的生物学特征

一氧化氮有很强的血管舒张效应,具有神经保护作用和细胞毒性作用,能通过一些生物分子和细胞间作用参与调节机体的生理过程。一氧化氮合成酶(NOS)是NO生物合成的关键酶,其活性变化可间接反映了NO的生成量。NOS可以分为三种类型,Ⅰ型为神经元型(nNOS),Ⅱ型为诱导型NOS(iNOS),Ⅲ型为内皮型NOS(eNOS)。eNOS产生的NO量小,起细胞保护作用,其活性在生理状态下便可表现,细胞内钙离子的浓度可以对此加以调节,因此把它称为生理状态的酶。Ca2+在多个环节、多种代谢途径上的毒性作用最终导致了细胞死亡,大量Ca2+积聚与细胞坏死呈平行关系[1]。

2 eNOS和脑梗塞、脑出血、高原脑血管病三种疾病的关系

2.1 eNOS与脑梗塞的关系

NO作为一种调节因子在脑血管的生理病理中起到了关键性的作用,若它的释放量减少,将会损害血管内皮细胞依赖性血管舒张功能,从而使人更易形成脑梗死,进而导致缺血性脑卒中。NO对脑缺血过程的作用十分复杂,NO在脑缺血过程中可能有双重作用[2]。近年来,许多科研工作者通过大量的实验研究,已经发现了10多种eNOS的基因多态性位点,并通过相关研究证实有三种变异与缺血性脑血管病关系密切:(1)T-786C,启动子第786位点的胸腺嘧啶转换为胞嘧啶,T、C为突变前后的等位基因,T-786C突变产生野生纯合子(TT)、杂合子(TC)和突变纯合子(CC)3种类型的基因,但多数研究结果显示该基因突变与脑血管病无关。(2)eNOS基因第4内含子的27bp VNTR有aa、bb、ab 3种基因型,等位基因a为缺血性脑血管病的致病基因之一。(3)G894T,外显子7处的第894位鸟嘌呤转换为胸腺嘧啶,导致密码子298处的谷氨酸被置换为天冬氨酸,G、T为突变前后的等位基因,G894T突变产生正常纯合子(GG)、杂合子(GT)和突变纯合子(TT)3种类型的基因,研究发现TT与缺血性脑血管病密切相关[3]。

2.2 eNOS与脑出血的关系

由eNOS合成的NO是一种高活性的自由基,是最强的内源性血管扩张剂,具有抑制血小板的粘附性及血管内皮增殖的作用。国内外学者通过近年来的研究,对脑出血发病机制得出这样一个结论:血肿形成后,周围的脑组织将会出现大面积的脑缺血,范围可能远远超过脑血肿的体积,并且大多是不可逆的。故把脑出血看作局部脑缺血损害的一种类型[4]。同时脑出血的病因方面,最常见的高血压合并细小动脉硬化,使脑内动脉壁薄弱,血压骤然升高,血流不断冲击,血管壁破裂出血。eNOS基因多态性可能导致NO释放的改变,血压的升高,最终脑出血的发生。各类研究结论的不同可能有多种原因:研究样本的差异,选择对照组的标准差异,eNOS基因G894T、T-786C多态性在不同人种分布的差异等等。

2.3 eNOS与高原脑血管病的研究进展

目前相关领域学者研究认为,高原地区高寒低氧的特殊环境会导致脑血管壁缺氧性损害,这可能是高原脑血管病的发病机制。氧气对于内源性一氧化氮的生成起着至关重要的作用,而在高原地区由于环境中缺氧,导致人体内生成的一氧化氮量减少[2]。有研究显示:当进入海拔3440m高的地区后,一氧化氮在人体各部的生成量均减少,如唾液、血清和尿液,海拔继续升高,一氧化氮在唾液和尿液中的生成量会继续下降,但血清中一氧化氮的生成量将会保持稳定没有变化,而细胞内的一氧化氮量却会增加[5],这一现象的产生可能是细胞应激使得一氧化氮的合成量增多而释放受阻导致。由于缺氧节段性会导致颅内小动脉的破坏,血管内皮细胞的水肿,无氧酵解又会导致酸中毒,导致脑血管自动调节紊乱而产生充血和过度灌流,最终导致脑出血的发生。

3 展望

综上所述,在高原地区特殊的低氧环境下,吸入低浓度的NO使患者血管舒缩性、脑细胞、心功能的调节而改善其症状,通过调节血管稳态而降低脑血管病发生风险。鉴于NO和eNOS的生物学特征,我们可以进一步开发利用特异性强且相对高效无毒的NOS抑制剂,选择联合用药的协同治疗,希望使脑血管病得到更有效的治疗。

[1]杨彦玲.大鼠脑缺血/再灌注损伤中一氧化氮和一氧化氮合酶的变化［J］.中国应用生理学杂志,2008,(3):337～338.

[2]李双英翟宝进.缺血性脑血管病相关基因多态性研究进展［J］.武警医学院学报,第17卷第9期,2008年9月.

[3]Men C,Tang K,Lin G,Li J,Zhan Y.ENOS-G894T polymorphism is a risk factor for essential hypertension in China［J］.Indian J Biochem Biophys2011 Jun;48(3):154-7.

[4]吴世政.高原脑血管病——一个值得关注的神经病学特殊领域［J］.中国卒中杂志?2007年第2卷第12期.

[5]Janocha AJ,Koch CD,Tiso M,et al．Nitric oxide during altitude acclimatization［J］．N Engl J Med,2011,365(20):1942－1944．