常用全身麻醉药物影响学习记忆功能的研究进展

高晋，李中

（北京理工大学 机电学院，北京 100081）

引言

现代医学发展至今，突破解决了诸多问题，但也存在不少困扰，比如：手术后认知功能障碍[1]（postoperative cognitive dysfunction，POCD），即手术前没有精神异常的患者因为手术期各种因素的影响，手术后出现大脑功能活动紊乱的现象，临床表现为意识、认知、学习、记忆、定向、精神运动行为以及睡眠等方面的紊乱[2]。在人类的认知功能中，记忆是最核心和最重要的脑功能，随着对全麻机制的深入研究，全身麻醉药物对学习记忆功能的影响也越来越受到人们的重视。目前临床使用的大多数全身麻醉药物都能够对学习记忆功能产生多方面的影响。因此，更应该系统的了解和掌握各种麻醉药物，早日克服术后认知功能障碍的出现，解除患者的后顾之忧。

1 全身麻醉药物影响学习记忆功能的机理

全身麻醉药物能够使兴奋性神经元受抑制，同时增强抑制性神经元的作用，以此达到全身麻醉的作用。虽然诸多麻醉药物的特异性受体不尽相同，但是全身麻醉药的作用与中枢递质和受体密切相关[3]。目前普遍认为，全身麻醉药物通过抑制兴奋性神经元受体，如AMPA受体（a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate receptor，AMPAR）或激化抑制性神经元受体如γ-氨基丁酸受体（gamma-amino butyric acid A receptor，GABA）来发挥作用。

学习记忆是大脑最基本也是最重要的高级神经功能之一。海马是学习记忆的解剖学基础。海马神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位。海马的神经发生对海马依赖性的学习记忆功能有密切的关系，因此神经元活动或功能受损将影响神经系统的功能，进而影响机体的学习记忆能力[4]。海马神经元突触可塑性是学习记忆的细胞学基础，长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）是突触可塑性的两个重要模式，而LTP被认为能够直接反映突触水平信息贮存过程，因此 LTP已被作为重要指标来研究海马神经元的突触可塑性[5]，LTP的诱导和维持均需要如NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受体）和GAGB等受体的激活[6]，所以对NMDA和GABA等受体功能的影响会抑制LTP效应，从而对学习记忆功能造成影响。本文将从神经元活动和功能完整性以及突触可塑性两方面来探讨常用全身麻醉药物对学习记忆功能的影响。

2 常用全麻药物对学习记忆影响的研究进展

全身麻醉药物具有镇静和催眠等作用，但还具有遗忘等副作用，这也是导致术后认知功能障碍的一个重要原因[7]。麻醉药有非挥发性麻醉药（亦为静脉、皮下、肌肉、腹腔等注入麻醉药）、挥发性麻醉药（亦为吸入麻醉药）以及肌肉松弛药等，本文综述非挥发性麻醉药、挥发性麻醉药以及复合麻醉药对学习记忆功能的影响。

2.1 非挥发性麻醉药

2.1.1氯胺酮

氯胺酮是目前仍在使用的、唯一的苯环哌啶类药物，其具有明显的镇痛作用。氯胺酮是NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）的非竞争性阻断药，阻断NMDA受体是氯胺酮产生全身麻醉作用的主要机制[8]。氯胺酮麻醉损害学习记忆功能与抑制NMDA受体有关，主要体现在破坏海马神经元结构和降低突触可塑性两方面。

氯胺酮能导致动物脑内神经元死亡增多、树突结构发育发生改变，并损害海马神经元和抑制胶质细胞再生，从而影响其学习记忆功能[9]。Peng等[10]对21天的小鼠连续应用氯胺酮7天，发现发育期小鼠的学习记忆功能受到损伤。Liu等[11]应用7日龄大鼠进行6次注射氯胺酮20mg/kg，可诱发神经细胞凋亡，从而影响学习记忆功能。给小鼠注射较大剂量的氯胺酮（10～20 mg/kg）后发现小鼠记忆功能受到损害，并且这种损害作用似呈剂量依赖关系[12]。王贤裕等[13]通过对大鼠腹腔重复注射小剂量氯胺酮，发现其空间学习能力受到明显的损害，并有海马神经元毒性改变。

氯胺酮可通过拮抗NMDA受体，能够阻断各种刺激后产生的LTP效应，从而对机体学习记忆能力造成影响[14]。武云飞等[15]观察了单次或多次给予大鼠腹腔注射氯胺酮对大鼠学习记忆的影响，结果表明多次腹腔注射氯胺酮能够抑制LTP的形成，且这种抑制作用与药物的多次运用有关，可得多次应用麻醉剂量氯胺酮可能引起大鼠学习记忆功能的损害。

2.1.2丙泊酚

丙泊酚是烷基酚的衍生物，是临床上使用广泛的一种全身麻醉药物。丙泊酚对大鼠学习记忆的影响主要体现在两个方面：①对神经元活动或功能的影响；②对突触可塑性的影响。

丙泊酚麻醉能够导致啮齿类动物发育期大脑神经元凋亡增加，并且具有丙泊酚麻醉时间和剂量的依赖性[16～18]。研究表明丙泊酚麻醉会引起新生鼠长久的学习和记忆能力的损伤，认为丙泊酚能够对新生鼠产生神经毒性影响，如果延长作用时间或是增加浓度可能会导致显著的神经性影响[19]。Yu等[20]的研究与此一致，其发现重复给予丙泊酚能诱发细胞凋亡和长期神经认知功能缺陷。秦晓菁等[21]关于反复丙泊酚麻醉对大鼠学习记忆能力的影响，则提示了镇静剂量的丙泊酚无明显的促进细胞凋亡作用，麻醉剂量的丙泊酚则表现为明显的促进海马细胞的凋亡反应，从而对大鼠学习记忆功能产生显著抑制。

丙泊酚对突触可塑性的影响主要是由于丙泊酚能够抑制海马脑片LTP的形成，其对海马LTP的抑制作用呈剂量相关性，其机制可能与影响突触的谷氨酸、GABA和5-羟色胺释放有关[22]。国外采用连续酶标荧光法的测定结果显示[23]，丙泊酚能够以剂量相关性抑制鼠大脑皮层突触体谷氨酸的释放，最终抑制大脑皮层和海马LTP的形成，影响其学习记忆功能。国内的冯春生[24]研究了5～100μmol/L的丙泊酚对大鼠海马突触的影响，发现丙泊酚对海马LTP的抑制呈剂量依赖性，当浓度≥30 μmol/L时，丙泊酚不仅对海马脑片的正常突触传递活动有明显的抑制作用，而且显著抑制海马脑片LTP的形成。这些结果显示丙泊酚对突触可塑性的作用是影响学习记忆功能的机制之一。

2.2 挥发性麻醉药

2.2.1异氟烷

异氟烷是临床上常用的吸入麻醉药，可以产生镇痛、肌松、催眠及顺行性遗忘作用。异氟烷作用机理是通过提高GABA受体活性，能够激化GABA受体，同时抑制NMDA受体、神经元烟碱受体和中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体的功能。异氟烷麻醉能够破坏海马神经突触结构，促进神经元凋亡，损害学习记忆功能。此外，异氟烷可激活GABA受体，抑制海马区的LTP，对突触传递的可塑性造成影响，进而影响学习记忆。

异氟烷可促进新生大鼠神经细胞凋亡，影响其成年后的认知功能[25]。Stratmann等[26]对出生后7天的大鼠进行异氟烷吸入麻醉，研究发现其引起的神经突触发育抑制和广泛的神经元凋亡能迟滞大脑学习记忆能力的发育，这些损害会持续至成年，并导致认知功能障碍。Head等[27]观察（1.4%，4h）异氟烷麻醉出生后7天的大鼠，其结果也证实了这一点。

异氟烷能够影响GABA受体中的神经调节蛋白，激活GABA受体，抑制LTP，影响学习记忆功能。李晓敏等研究[28]探讨了ErbB4（神经调节蛋白-1受体亚型）、PV（微清蛋白）和GAD67（谷氨酸脱羧酶67）在异氟烷麻醉损害小鼠认知功能中的作用，观察到认知功能损害小鼠海马中ErbB4的磷酸化水平受到抑制，表明ErbB4的磷酸化过程可能与异氟烷麻醉所引起的认知损害有关；PV和GAD67的蛋白表达发生下降，提示异氟烷麻醉可能通过抑制PV中间神经元上ErbB4的磷酸化，使PV中间神经元的抑制性信号输出减弱，影响海马区的LTP，从而引起认知功能损伤。

但是，Butterfield等[29]关于异氟烷重复麻醉对老年大鼠麻醉后认知功能影响的研究认为：单纯麻醉不会导致老年大鼠认知能力受损。陈丽等[30]通过研究2%异氟烷麻醉3 h大鼠也得到了类似的结果。同样的，施庆余等[31]关于异氟烷麻醉对发育期大鼠神经凋亡及远期学习记忆的影响显示1.5%异氟烷麻醉6 h虽然能诱导发育期大鼠皮层神经元凋亡增加，但是对远期的学习记忆能力没有影响。

2.2.2七氟烷

七氟烷也是一种常用的吸入全身麻醉药，因其具有血气分配系数小、诱导和苏醒均较快、呼吸道刺激小以及血流动力学稳定等优点，使其在儿童麻醉中越来越受到青睐。七氟烷麻醉影响认知功能主要是由于其对发育期神经元具有神经毒性作用[32～34]。

七氟烷是NMDA受体拮抗剂和GAGB受体激动剂，在脑发育的生长突增期，接触异氟烷会导致发育期大脑广泛神经凋亡和学习记忆功能障碍。Piiehl等[32]将七氟烷作用于幼年大鼠海马离体切片后，发现其造成大鼠海马细胞广泛凋亡。幼年大鼠接受3%七氟烷麻醉6h后，海马CA1区和CA3区等部位出现了细胞凋亡增加现象[34]。BERCKER等[35]对7周龄新生大鼠进行了七氟烷吸入麻醉，发现其可导致新生大鼠学习能力下降，但是神经凋亡性退行性变没有增加。卢国林等[36]研究了1%、2%和4%的七氟烷对7日龄新生大鼠青春期认知功能的影响，表明新生大鼠吸入七氟烷能抑制海马神经元发生，对青春期认知功能存在抑制作用，并呈剂量依赖性。新生小鼠于日龄第6、7、8天进行3%异氟烷吸入麻醉，会导致小鼠神经细胞广泛性凋亡，损害小鼠的学习记忆功能[37]。

然而，仍有研究表明：七氟烷麻醉对大鼠学习记忆没有影响，甚至称其能够促进学习记忆功能。Jennifer等[38]1 MAC（指在1大气压下，能使50%的受试对象对伤害刺激无体动反应时的肺泡药浓度）的七氟烷对大鼠麻醉4 h，测试大鼠麻醉1、4、12周后在水迷宫的表现，结果表明七氟烷不会损害青年和老年大鼠的学习记忆能力。徐敏等[39]表明七氟烷可以增强小鼠在水迷宫中的空间学习和记忆能力，这可能主要是因为与谷氨酸突触系统有关。在体外实验也发现，七氟烷能增强谷氨酸引起的兴奋型突触后电位，而兴奋型突触后电位是记忆形成的电生理基础。

2.3 复合麻醉药

为了结合各类麻醉药的优缺点，令麻醉效果更具针对性，人们在不断探索每种麻醉药的作用机理和效果时，也在不断探索多种药复合的麻醉药。

芬太尼及其衍生物作为阿片类强效镇痛药，能够与丙泊酚等麻醉药物配合使用，由此产生协同镇静作用。Larsen等[40]分别采用瑞芬太尼复合丙泊酚和地氟醚 /七氟醚复合N2O麻醉。分别运用地氟烷（2% ～ 4%）、七氟烷（1.0% ～1.5%）复合 65% N2O 于全膝关节和全髋关节置换手术的老年患者时发现，术后1 h 的 MMSE（简易精神状态检查量表）得分与术前基础值相比有明显下降，提示了复合麻醉对患者的认知功能没有影响。乌拉坦与盐酸普鲁卡因的联合使用，可使死亡率明显降低（P＜0.01）[41]。戊巴比妥钠复合型麻醉药物，其克服了普通戊巴比妥钠的缺点，并可降低戊巴比妥钠的有效剂量，减少其对实验结果的干扰；同时具有呼吸抑制作用较小、安全范围增大、起效时间及麻醉时间稳定适中、波动小等优点[42]。还有吡格列酮与异氟醚复合麻醉[43]，等等。

综上所述，对于大鼠的非挥发性麻醉药腹腔和静脉注射研究可知：氯胺酮和丙泊酚等，均能损害大鼠的学习记忆功能，通过破坏神经元结构或功能，损害学习记忆功能，此外它们能够降低突触的可塑性，阻断各种刺激后产生的LTP效应，干扰学习记忆过程。然而，对于挥发性麻醉药研究表明：对异氟烷和七氟烷等是否会损害学习记忆能力尚有争议。一些研究表明异氟烷等可能通过抑制PV中间神经元上ErbB4的磷酸化，从而引起认知功能损伤。而另一些研究则得出相反的结论，认为七氟烷麻醉不但不会影响大鼠学习记忆，甚至能够促进学习记忆功能。复合麻醉药虽然目前探索较少，大批量定型药物尚未形成，但因其能够扬长避短，协同作用，必将会成为未来麻醉药物的发展方向。

3 展望

学习记忆本身是个复杂的过程，涉及多个脑区、多种神经递质、细胞内信号分子和基因表达等因素，目前人们对于学习记忆的研究仍然较为有限。对于各种全身麻醉药物对学习记忆功能的研究认识也不尽相同，其影响机制是多方面、多途径的，此外，同一麻醉药也可能作用于多个部位、有多种机制，因此在进行全身麻醉药物对学习记忆影响的相关研究时，要注重从多方面进行探索。

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