肺动脉高压的生物性治疗研究进展

肖梦媛 陈建英

（广东医学院 广东 湛江 524001）

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类以肺血管阻力进行性升高，随后右心功能进行性衰竭的心肺功能疾病，其病理过程主要为肺细小动脉收缩伴随血管壁增生、重构，是临床众多疾病的常见并发症，也可为原因不明的特发性肺动脉高压。传统的治疗方法主要包括抗凝、钙通道阻滞剂、强心利尿及吸氧，随着对肺动脉高压病理机制研究的深入，逐渐出现了针对发病机制各个环节的靶向性治疗，并在临床上也取得了一定的成功，如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）、磷酸二脂酶抑制剂（phosphodiesterase type－5，PDE－5）等。虽然患者的临床症状和预后都有所改善，但迄今为止，仍是困扰患者与医生的一大难题之一；正在一筹莫展之际，生物治疗手段以其多效性逐渐走近了医疗界的视野。本文就肺动脉高压的生物治疗作一综述。

1 干细胞与干细胞成分治疗

干细胞治疗可以说是医学史上的一个里程碑，目前已运用于多种临床疾病并取得良好的治疗效果。干细胞具有多项分化能力，可促进增殖、营养，进行免疫调控，现应用较为广泛的种子细胞有全能干细胞如胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC），多能干细胞如间充质干细胞、内皮祖细胞（Endothelial progenitor cell，EPC）等。其中骨髓间充质干细胞（Mesenchymal stem cell，MSC）以其取材易、免疫原性低［1］等优点得以广泛应用。众多临床前实验以及本课题组前期研究均表明：骨髓间充质干细胞静脉注射后，可明显增加有效循环血管床的数量，改善或者逆转肺血管重构、对抗内皮细胞炎性损伤以及保持血管稳定性，有效降低肺动脉压与右心室压以及右心室肥大指数［2］，从而显著提高肺动脉高压大鼠的生存率。然而，实验证实，在不同环境的微环境下，间充质干细胞具有向骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、神经细胞等分化能力。且肺毛细胞血管管径一般为6～9μm，红细胞作为机体内直径最小的细胞，尚需发生变形才能通过，而间充质干细胞的直径＞7μm，故而不易通过毛细血管网。干细胞临床治疗因其不可控性，尚存在着诸多问题。

研究发现，骨髓间充质干细胞在激活和凋亡的过程中可以释放出膜微囊（microvesicles），不仅有着细胞膜表面的一些共同特征，而且携带许多源细胞的特异性信息。与骨髓间充质干细胞一样，也有促进血管新生与免疫调控的功能，可能是干细胞发挥作用的机制之一［3］；且直径很小，易于通过毛细血管网而不发生堵塞，同时不具备分化潜能，亦规避了干细胞应用的不可控性，可能作为治疗肺动脉高压的新策略，具有广阔的临床应用前景。

2 基因治疗

近几年前，越来越多的学者将滤过性毒菌和非滤过性毒菌作为载体，携带细胞因子、酶等基因应用于肺动脉高压的临床前研究。肝细胞因子（HGF）是一种多功能的细胞因子，具有促进内皮细胞增殖、迁移，促进新生血管生成和抑制细胞凋亡与组织重构的作用，而且具有抑制炎症反应的效应。通过气道内滴注腺病毒转染肝细胞生长因子（adenovirus hepatocyte growth factor，Ad－HGF）干预野百合碱（monocrotaline，MCT）诱导的肺动脉高压（pulmonary hypertension，PAH）模型大鼠，右心室肥厚指数、肺动脉管壁指数和面积指数明显降低，管腔面积增大，血管周围炎症细胞浸润减轻，从而延缓PAH 进程［4］。血管紧张素转化酶2（ACE2）是肾素血管紧张素系统的新成员，起着拮抗经典肾素血管紧张素轴的作用，在呼吸系统和心血管系统中均发挥着广泛的作。应用ACE2激活剂作用于肺动脉高压大鼠，可在一定程度上有效逆转重度肺动脉高压大鼠血流动力学和病理改变；可修复内皮依赖的血管舒张反应，改善内皮功能；可减少新生内膜中平滑肌细胞PCNA 的表达，抑制平滑肌细胞增生；可降低肺组织促炎因子IL－6，MCP－1，TNF－α，升高抗炎因子IL－10，从而减轻炎症反应［5］；将ACE2基因导入腺病毒中对肺动脉高压大鼠进行干预的研究也正在进行之中，预期可取得有效的治疗作用。然而，这些研究仍存在着许多问题，如载体的免疫原性、基因的转导率低不能长时间表达、靶向位点非特异性，下游信号能否恢复等。

肺动脉高压作为一种心肺功能恶性疾病，发病率虽并不高，然而发病年龄轻，进展快，预后极差，迄今为止缺乏根治性治疗。随着对PAH 研究探讨的不断深入，新药物新方法也不断涌现，然其治疗的局限性及效价比仍离我们的理想状况相距甚远，攻克肺动脉高压对于医疗界而言依然任重而道远。

［1］ 李红，郭子宽，毛宁.间充质干细胞的免疫调控功能研究新进展.Jonrnal of Experimental Hematology，2007；15（5）：1117－1120

［2］ Chen JY，An R，Liu ZJ，Wang JJ，Chen SZ，Hong MM，Liu JH，Xiao MY，Chen YF.Therapeutic effects of mesenchymal stem cell－derived microvesicles on pulmonary arterial hypertension in rats.Acta pharmacologica Sinica，2014；35（9）：1121－1128

［3］ 李志勇，郭子宽，郭志坤.释放膜微粒：间充质干细胞治疗的新机制.Journal of Tissue Enginering and Reconstructive Surgery，2012；8（3）：164－166

［4］ 刘珍君，王俊贤，张如俊，何忠开，陈建英＊，气道内滴注肝细胞生长因子对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的干预研究。岭南心血管病杂志，2014（5）：657－661

［5］ Han SX，He CM，Wang T.et al.Losartan attenuates chronic cigarette smoke exposure－induced pulmonary arterial hypertension in rats：possible involvemetnt of angiolensin－converting enzyme－2.Toxicology and Applied Pharmacology，2010（15）：100－107