蛋白及多肽药物干粉吸入剂研究新进展

2015-08-15刘伟北京防化学院北京102205

化工管理 2015年36期

刘伟（北京防化学院，北京 102205）

当前，在蛋白及多肽类药物的研究中，肺部给药由于吸收面积大、药物利用度高、毒副作用小等优势，逐渐受到了医学界的关注。肺部给药的常用剂型为干粉入剂，其作用在于增加药物的稳定性[1]。另外，肺部给药容易受到各种因素的影响，要提高治疗的效果，必须采取针对性的措施，增加药物的沉积量。在此基础上，本文对蛋白及多肽药物干粉吸入剂进行研究。

1 干粉吸入剂的特点

干粉吸入剂是一种新型制剂，以固体粉末药物为主，并与适合的载体进行混合，主要的存在方式为胶囊；有两大类型，分别为载体型、无载体型。将蛋白及多肽类制作成干粉吸入剂增加了药物的稳定性，使吸收率得到了提升。

2 常见的药物微粉化制备技术

干粉吸入剂在制备的过程中，首先需要制备药物微粉。同时，实施肺部给药时，容易与呼吸道产生碰撞，从而影响药物的沉降。因此，要求药物颗粒的动力学粒径在0.5—5μm之间。如果粒子半径过小，虽然扩散的范围比较广，但是容易从气流中排出，不利于吸收。常见的药物微粉制备技术有：

2.1 磨粉碎法

蛋白质粗粉在制备可吸入粉末时，主要采用喷射磨、锤击磨，以及胶体磨等技术。然而，使用磨粉碎法也存在一定的局限性。最大的缺点为：在碾磨的过程中，微粉颗粒容易产生静电的作用，从而降低药物的物理稳定性。

2.2 喷雾干燥法

在喷雾干燥技术下，可以将活性药物分子溶液制备成干燥的细粉。同时，材料的温度在蒸发作用下，比干燥空气温度低，非常适合热不稳定药物的制备。因此，将该技术运用到蛋白及多肽药物制备中，具有很大的优势。另外，由于药物颗粒容易受到表面张力，以及干燥度的影响，所以在喷雾干燥技术下，得到的形状也是多样的，不仅包括球形，也包括无定型。然而，无定型粉末相比球形粉末，性质很不稳定。

2.3 喷雾冷冻干燥法

该技术制备的原理是：药物水溶液在喷头雾化的作用下，置入到低温液体，或者制冷剂的喷雾室中。当雾化液体接触到低温媒介后，就会迅速凝固。通常情况下，固化的过程在几秒内就可以完成。另外，使用喷雾冷冻干燥法时，要对低温液体进行搅拌，避免出现新颗粒聚合的现象。喷雾工作完成后，立刻对药物进行冷冻干燥。最后，多蛋白、多肽等热不稳定药物使用该技术后，产生的颗粒稳定性更好，比喷雾冷冻技术具有更大的优势。

2.4 超临界流体技术

当前，该技术在制备微粒方面被广泛应用。其原理为：在一定临界点，当溶质压力减小时，就会使溶质的溶解度发生较大变化。同时，当溶质达到超饱和状态后，就会生成大量的细微结晶。在超临界流体技术中，经常用到的溶剂为二氧化碳。使用该溶剂后，可以使生成过程更加温和。

3 常用的干粉吸入剂载体

3.1 乳糖

乳糖作为干粉吸入剂的一种，已经获得了美国FDA的批准。当前，上市的干粉吸入剂主要为水与乳糖的混合物，比如：噻托溴铵、布地奈德等。此类化合物在使用的过程中，不含药理毒性，而且价格不贵，原料来源渠道多，因此具有很大的优势。同时，在干粉中加入乳糖后，使干粉的流动性、分散性得到了很大的提升。但是，由于乳糖容易与蛋白、多肽类药物发生反应，而且携带了疯牛病病毒，所以应该寻找其他的载体。

3.2 甘露醇

甘露醇不属于原糖。与乳糖相比，吸湿能力比较差。另外，甘露醇在使用的过程中，提高了蛋白质的稳定性，因此被广泛应用于蛋白质制剂中。当前，在干粉制剂载体中，很多研究已经更多的使用了甘露醇，从而代替了乳糖。

4提高蛋白及多肽药物干粉吸入剂肺部沉积率的措施

由于干粉吸入剂肺部沉积容易受到药物、载体等多方面因素的影响，使药物沉积性能下降，不利于药物的吸收，因此必须采取必要的措施，提高药物的肺部沉积率[2]。

4.1 加入载体细粉

首先，加入载体细粉后，可以降低对药物粒子的粘附，提高药物的分散性，使药物的吸收量更高。其次，加入细粉后，拉大了粒子之间的空间距离，使粉体的流动性更好，从而改善了药物的分散、雾化结构。但是有研究表明，由于干粉吸入剂肺部沉积受到混合时间、混合方法，以及药物本身等多种因素的影响，在一些情况下加入细粉并不能改善药物颗粒的流动性。