吉非替尼小分子靶向治疗对晚期非小细胞肺癌患者P-Akt及免疫功能影响研究

杨样新

吉非替尼小分子靶向治疗对晚期非小细胞肺癌患者P-Akt及免疫功能影响研究

杨样新

目的 探讨吉非替尼小分子靶向治疗对晚期非小细胞肺癌患者P-Akt及免疫功能的影响情况，从而为改善非小细胞肺癌患者的治疗效果及预后提供参考。方法 吉非替尼靶向治疗组（n=25）采用吉非替尼250mg/d。化疗组（n=35）采用长春瑞滨联合顺铂、培美曲塞联合顺铂等一线化疗方案。采用免疫组织化学SP法染色及逆转录PCR法检测P-Akt在治疗前后的表达情况。采用免疫散射比浊法,观察所有患者治疗前后IgG、IgA、IgM、C3、C4、CD4、CD8、CD4/CD8水平的变化。结果 吉非替尼靶向治疗组与化疗组治疗效果差异无统计学意义；吉非替尼可抑制NSCLC患者体内P-Akt的表达；吉非替尼可改善NSCLC患者的免疫力。结论 吉非替尼是一种疗效好，可以改善患者免疫力的靶向治疗药物，可作为治疗NSCLC一线治疗首选药物。

吉非替尼；非小细胞肺癌；P-Akt；免疫功能；靶向治疗

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）早期症状不易察觉，大部分患者确诊时已是晚期。目前晚期NSCLC的标准一线化疗方案是含铂类化疗药物，但总有效率不足一半，中位生存期仅为8～11个月[1]。近年来，虽然不断有新型的化疗药物涌现，但是疗效并没有明显提高，分子靶向治疗为肿瘤患者带来了新的希望。吉非替尼（Iressa）是一个选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸酶抑制剂，其疗效好、副作用低、服用方便。有研究显示，吉非替尼对亚洲人、非吸烟者、女性和腺癌患者具有较好的疗效[2-3]。大量研究表明，大多数肿瘤组织中都有P-Akt的过度表达，NSCLC组织中P-Akt的表达明显升高，而肺良性病变组织中则无P-Akt的表达[4-7]。此外，肺癌患者多为中老年人,常合并有肿瘤的异生与代谢,导致大多数患者伴有不同程度的免疫功能降低。免疫功能降低导致各种并发症的出现(如各种细菌、真菌、病毒感染率的增加),从而加速患者的死亡。本研究探讨吉非替尼小分子靶向治疗对晚期非小细胞肺癌患者中P-Akt的表达及患者免疫功能的影响，从而为提高非小细胞肺癌患者的治疗及预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集江西省贵溪市人民医院肿瘤科2014年1月～2014年12月收治的病理证实为IIIB/IV期晚期非小细胞肺癌患者60例，根据治疗方式不同分为吉非替尼靶向治疗组25例和化疗组35例。

1.2 治疗方法 吉非替尼靶向治疗组采用吉非替尼250 mg/d。化疗组采用长春瑞滨联合顺铂、培美曲塞联合顺铂等一线化疗方案。病理穿刺或活检取得肺组织，并石蜡包埋。采用免疫组织化学SP法染色及逆转录PCR法检测P-Akt的治疗前后表达情况。采用免疫散射比浊法，观察所有患者治疗前及治疗后IgG、IgA、IgM、C3、C4、CD4、CD8、CD4/CD8水平的变化。

1.3 疗效评价标准 化疗组及吉非替尼靶向治疗组近期疗效均按照RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变进展(PD)、稳定(SD)、近期有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、疾病无进展生存期（PFS）、进展后生存期（PPS）和总生存期（OS）。按NCI制定的标准评价2组患者不良反应发生率，评价为0～4度。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件处理数据，生存率用寿命表法计算，采用Log-rank检验差异显著性，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吉非替尼靶向治疗组和化疗组疗效比较 吉非替尼靶向治疗组25例患者中2例CR（8.0%），12例PR（48.0%），7例SD(28.0%)，4例PD（16.0%），近期有效率RR为56.0%，疾病控制率DCR为84.0%，16例患者目前出现进展，7例死亡，无进展生存期PFS为32.3（95%CI：20.7～43.9）周，进展后生存期PPS为20.7（95%CI：9.1～31.8）周，中位总体生存期为54.1（95%CI：26.2～65.6）周，1年生存率为57%。化疗组组35例患者中3例CR（8.6%），18例PR（51.4%），9例SD(25.7%)，5例PD（14.3%），近期有效率RR为60.0%，疾病控制率DCR为85.7%，25例患者目前出现缓解，6例死亡，无进展生存期PFS为30.7（95%CI：19.1～42.3）周，进展后生存期PPS为20.3（95%CI：8.7～31.9）周，中位总体生存期为51.4（95%CI：24.4～62.7）周，1年生存率为52%。2组间各疗效指标差异无统计学意义。见表1。

表1 吉非替尼靶向治疗组和化疗组疗效比较

表2 吉非替尼靶向治疗组和化疗组治疗前后P-Akt表达情况

2.2 吉非替尼靶向治疗组和化疗组治疗前后P-Akt表达情况 吉非替尼治疗组治疗前P-Akt蛋白表达阳性率为76.0%，治疗后P-Akt阳性率为38.9%，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05)；化疗组治疗前P-Akt阳性率为80.0%，治疗后阳性率为55.2%，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05)；2组P-Akt的表达治疗后相比较差异无统计学意义。见表2。

2.3 吉非替尼靶向治疗组和化疗组对免疫力的影响 吉非替尼靶向治疗组患者血清IgG、IgA、CD4、CD4/CD8水平治疗后与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗后高于治疗前，IgM、C3、C4、CD8治疗后与治疗前比较差异无统计学意义；化疗组患者血清C3、C4、CD4、CD8、CD4/CD8治疗后较治疗前减低（P＜0.05），IgG、IgA、IgM治疗后与治疗前差异无统计学意义。见表3。

表3 吉非替尼靶向治疗组和化疗组对免疫力的影响(±s)

表3 吉非替尼靶向治疗组和化疗组对免疫力的影响(±s)

组别时间IgG（g/L）IgA（g/L）IgM（g/L）C3（g/L）C4（g/L）CD4（%）CD8（%）CD4/CD8治疗前 7.98±3.571.45±0.991.77±1.110.82±0.450.23±0.1135.76±14.2525.39±12.211.57±0.55吉非替尼治疗组治疗后12.36±3.371.98±0.871.84±0.940.99±0.520.29±0.1242.10±13.7724.69±13.021.88±0.62 P值＜0.0010.0350.2140.0690.1200.0360.5890.011治疗前8.12±3.761.51±0.951.82±1.020.79±0.510.25±0.1336.89±13.9924.79±12.581.60±0.63化疗组治疗后6.32±3.951.45±0.891.78±1.040.61±0.540.19±0.1626.63±15.2120.26±13.501.48±0.55 P值0.0960.5450.6390.0460.021＜0.0010.0110.042

3 讨论

肺癌是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，死亡率较高，晚期NSCLC的传统治疗方法是以化疗为主的综合治疗，但是传统化疗效果差强人意，且不良反应较大，损害患者免疫力。吉非替尼是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能竞争性结合受体ATP结合位点，从而抑制肿瘤细胞的增殖，抑制新生血管生成、肿瘤扩散和远处转移[8]。吉非替尼是一个耐受性较好的治疗药物，不良反应以皮疹与消化道反应最为常见，血液及骨髓系统毒副反应少见。靶向药物的作用是维持细胞的稳态，减慢肿瘤的生长，减少肿瘤远处转移的发生，但是吉非替尼治疗后疾病缓解的患者与疾病稳定患者的无进展生存期（PFS）无明显差别。本研究通过与传统化疗方法相比较，观察患者在吉非替尼治疗组与化疗组的治疗效果，结果显示，与化疗组相比，吉非替尼治疗组在PFS、PPS和OS指标中未能突显出优势，这与他人的研究结果[9]相符。

Akt是体内重要的生存信号通路PI3K/AKT的关键分子。P-Akt可促进肿瘤细胞的生长繁殖、侵袭转移、促进新生血管的生成，同时可抑制细胞凋亡等，在肿瘤的发生发展中起重要作用。研究显示[7]，NSCLC组织中P-Akt的表达明显升高，其过表达与VEGF相关，P-Akt对肺癌血管生成的调节可能与VEGF上调有关。本研究发现，吉非替尼治疗组与化疗组患者P-Akt在治疗前后存在显著差异，阳性率均有所下降，因此吉非替尼可抑制P-Akt的表达，从而抑制肿瘤细胞的成长、繁殖、侵袭、转移，同时抑制新生血管的生成。但是本研究中，吉非替尼与化疗组在抑制P-Akt表达方面无显著差异，可能与本研究纳入的标本类型有关，因为有研究表明吉非替尼对鳞癌几乎没作用，主要作用于肺腺癌[10]。

资料显示，吉非替尼可以改善患者的生活质量。本研究通过吉非替尼对患者免疫力的影响来评估吉非替尼对患者生活质量的影响。结果显示，吉非替尼靶向治疗组患者血清IgG、IgA、CD4、CD4/CD8水平治疗后较治疗前有所升高，故肿瘤患者的免疫力可能有所增强。大量研究表明，传统化疗药物损害患者免疫系统，致使免疫力极度下降。肺癌患者多为老年人，且合并免疫力低下，故在治疗肿瘤的同时不能损伤患者免疫力，所以靶向治疗是很好的选择。但是，分子靶向治疗药物耐药问题却极大地限制了分子靶向药物的应用,寻找克服耐药性的方法是今后分子靶向药物研究的热点[11]。

综上所述，吉非替尼是一种疗效好、能改善患者免疫力的靶向治疗药物，可作为治疗NSCLC一线治疗首选药物。

[1] De Petris L,Crino L,Scagliotti GV,et al.Treatment of advanced nonsmall cell lung cancer[J].Ann Oncol,2006,17(Suppl 2):36-41.

[2] Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gafitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advance nonsmall-cell lung cancer:results from a randomized,placebocontrolled,multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)[J]. Lancet,2005,366(9496):1527-1537.

[3] Kim ES,Hirsh V,Mok T,et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST):a randomized phase Ⅲtrial[J].Lancet,2008,372(9652):1809-1818.

[4] Itoh N,Semba S,Ito M,et al.Phosphorylation of Akt/PKB is required for suppression of cancer cell apoptosis and tumor progression in human colorectal carcinoma[J].Cancer,2002,94(12):3127.

[5] Xu X,Sakon M,Nagano H,et al.Akt2 expression correlates with prognosis of human hepatocellular carcinoma[J].Oncol Rep,2004,11(1):25. [6] 刘红，张茂林，王静，等.肺癌组织中Akt2、p-Akt蛋白的表达[J].郑州大学学报（医学版），2007，42（7）：674-678.

[7] 李侠，王玲，高锡刚，等.P-AKT、VEGF、MVD在非小细胞肺癌的表达及相关性分析[J].实用医药杂志，2009，26（2）：3-7.

[8] Brehmer D,Greff Z,Godl K,et al.Cellular targets of gefitinib[J].Cancer Res,2005,65(2):379-382.

[9] 郭继武，马彬，周慧银，等.吉非替尼治疗非小细胞肺癌的meta分析[J].中国肺癌杂志，2011,14（4）：351-358.

[10] 郑华，王敬萍，孟弃逸，等.吉非替尼（Iressa）在晚期肺腺癌的靶向治疗疗效观察[J].中国肺癌杂志，2007,10（6）：229-234.

[11] 洪英财，王正，杨林.肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展[J].当代医学，2011，17（24）:29-30.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.31.021

江西 335400 江西省贵溪市人民医院药剂科 （杨样新）