CO与心血管疾病之间的关系最新研究进展

彭赛力++唐惠芳

【关键词】CO；心血管；最新进展

【中图分类号】R714.252 【文献标识码】A

近年来，越来越多的研究表明一氧化碳（Carbon monoxide，CO）是调节各种心血管疾病的一种重要的细胞信使分子，尤其是内源性CO可能与心血管功能调节及相关疾病的发生发展密切相关。研究表明，CO一方面通过增加患者血管和代谢压力，另一方面直接作用于亚临床心血管疾病本身而促进疾病的进展。然而，其在心血管相关疾病中的具体作用机制目前尚不完全清楚。鉴于此，本文对CO与心血管疾病之间关系的现状作一综述。

1 CO的生物学特性

空气中，CO是煤、石油等含矿物质不完全燃烧的产物，是一种无色、无味、无刺激的气体。正常情况下，CO通过呼吸系统进入血液后与血红蛋白结合而参与机体的新陈代谢。然而，过量的外源性CO与血红蛋白及肌红蛋白结合形成碳氧血红蛋白，后者抑制氧气的输送，导致机体细胞缺氧，严重者甚至因CO中毒而死亡[1]。而近年来研究发现，CO也存在于生物机体内，并广泛参与心血管、呼吸及神经等系统的生理和病理生理过程，发挥着抗炎、抗凋亡及抗氧化应激等生物学效应[2-3]。内源性CO的产生主要有两条途径[2]：一是酚、四烷盐等物质自动氧化而成；二是由血红素氧化而成。其中，前者是次要途径，该种途径产生的CO的生理效应尚不明确；而后者是机体内CO的主要来源，其生成过程中关键的催化酶-血红素氧合酶目前至少存在三种同工酶，其在不同的组织中发挥不同的作用。

2 CO与心血管疾病

随着人口老龄化的加剧，心血管疾病已成为死亡率最高的疾病，严重威胁着人类的健康。而CO作为一种气体信号分子，不仅能被心血管系统所大量产生，而且具有舒张血管平滑肌、抗血小板聚集及参与循环系统的神经、体液和内分泌调节等多种生理学效应；其在高血压、心肌损伤、心律失常、动脉粥样硬化及心源性休克等多种心血管疾病的发生发展中发挥着重要的生理学作用。

2.1 CO与高血压

高血压是一种以动脉血压升高为特点的临床综合征，分为原发性高血压和继发性高血压，其发病的基础是血管重构及血管舒缩功能障碍。既往研究表明[4]，内源性CO可能通过舒张血管内皮而发挥高血压的保护作用。Lo WC等人向SD大鼠注射氯高铁血红素，发现其血压明显降低。分析其原因主要是血红素氧合酶-1表达上调所致。然而，据国内一项对CO中毒患者高血压发病率的研究显示，随着CO中毒年限的逐渐延长，高血压的发病率却越高。研究者认为，导致这种结果的原因在于CO中毒使得机体明显缺氧，反射性的激活RASS系统所致。而阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征常合并高血压，其最典型的病理生理机制便是慢性间歇性低氧。研究认为，此类患者因血管内皮受损而可诱导血红素氧合酶-1的产生，从而增高内源性CO的水平而发挥保护作用。张菊红等人的研究却表明，内源性CO与此类患者夜间低氧呈正相关，但与血压无关。可见，内外源性CO在高血压发病过程中的作用机制并不完全一致。

2.2 CO与心肌损伤

各种心血管疾病均可出现心肌损伤，后者是一种常见的病理生理现象，然而其病理生理机制尚不完全清楚。CO中毒常导致机体缺氧，而心肌对缺氧极其敏感。既往研究已证实，CO可导致广泛的心肌损伤。赵洪晶等人对外源性CO中毒患者的心肌酶学及心电图表现进行研究发现，急性CO中毒患者在疾病初期即可出现心肌酶学的异常，心电图也出现不同程度的改变。Peers C等研究者认为，内源性CO对心肌而言，是一种致命的毒素，可导致心肌的急性损伤。而CO导致心肌损伤的机制大致有3条途径：一是缺氧，CO与血红蛋白形成碳氧血红蛋白后，导致前者氧结合能力下降，进而导致组织及细胞缺氧；二是CO直接作用于心脏的肌红蛋白而导致心肌损伤；三是通过缺血再灌注损伤机制导致心肌细胞缺血缺氧所致。甚至有急性CO中毒导致心脏破裂的个案报道。可见，急性CO中毒对心肌的损伤是非常严重的，甚至是致命的。然而，最近有研究发现，内源性CO在心肌细胞损伤中反而有一定的保护作用。该研究认为，在缺血再灌注损伤中，心肌细胞可通过线粒体凋亡途径发生凋亡，而内源性CO可抑制该凋亡途径，从而发挥抗心肌损伤的保护作用。

2.3 CO与心律失常

据一项针对急性CO中毒心电图表现的临床研究显示，CO导致多种类型的心律失常。研究表明，长期暴露于轻微的CO环境中常会导致心肌损伤和纤维化，而急性CO暴露则会导致心律失常，甚至增加患者死亡风险。然而，CO致心律失常的机制目前尚不完全清楚。有研究认为，心肌细胞复极的中断和QT间期的延长可能在其中扮演重要作用。CO中毒不仅可模拟长QT间期综合征，而且反过来QT间期的离散度，尤其是T波的峰值及最小值，可间接的反应心肌损伤的程度。Dallas等人发现，CO可通过改变Na+通道导致后期增值电流和峰值电流受到抑制从而发生心律失常。同时，对急性CO中毒患者行高压氧治疗后也有发生阵发性房颤的报道，研究者认为这可能与氧中毒有关。可见，CO所致的心律失常种类繁多，而且呈持续性损害。

2.4 CO与冠状动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心血管疾病重要的病理学表现之一，但其发病机制并不完全清楚。Otterbein等人将已行血管移植的大鼠事先置于CO环境中，发现其可防止血管发生动脉粥样硬化。因此，其推测CO对动脉粥样硬化具有一定程度的保护作用。而我们知道，CO可在激活的可溶性鸟苷酸环化酶介导下与其亚铁血红素结合，后者因发生结构的空间变构而被激活，导致环磷酸鸟苷的生成增加，使得血管平滑肌发生舒张，从而广泛参与心血管系统的调节。Gullotta等人的研究也证实，CO可催化血红素分解为内源性CO的酶，后者具有维持血管内皮稳态的作用，同时可通过影响内皮细胞、内皮祖细胞、白细胞的扩散、迁移和血管平滑肌细胞的粘附而发挥抗动脉粥样硬化的作用。

2.5 CO与休克

Nassour等研究者认为，出血性休克或复苏与血管内皮损伤有关，而CO与血红素氧化酶（HO）可减少该种损伤，从而在休克过程中发挥保护作用。而Riquelme等人发现，催化血红素分解为内源性CO的酶-HO和内源性CO具有减少单核细胞应对炎症刺激的能力，同时可减少脂多糖（LPS）通过信号通路的抑制导致核因子（NF-κB），系裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、干扰素调节因子-3（IRF3）的激活，从而降低内毒素休克的易感性。

2.6 CO与其他信号分子的相互作用

既往研究已证实，一氧化氮（NO）、H2S与CO具有相似的心血管效应，并且可协同的调节心血管系统的内稳态。有研究者发现，二氧化硫（SO2）可上调大鼠内源性H2S/CSE体系而发挥抗动脉粥样硬化的作用，同时结果显示SO2、NO、CO及H2S彼此间可相互作用，共同在心血管疾病的病理生理过程中发挥生理学效应。

3 小 结

综述所述，外源性CO和内源性CO有着类似“相反”的作用。外源性CO的大量吸入常伴随着中毒症状，能导致心肌损伤，参与血栓形成；也可以导致心律失常。这些作用都是促进心血管疾病发生的因素。而内源性CO在心血管系统具有多种保护作用机制。它能通过改善线粒体代谢而起到保护心肌细胞损伤，改善脓毒血症的作用，对出血性休克的损伤具有保护作用。同时，能减少内毒素休克的易感性，对血管损伤具有良好的应激反应。因此，CO在心血管疾病的病理生理过程的机制有待更进一步的研究。

参考文献

[1] 岳 颖，金 军，刘建卫，等.急性CO中毒急救的研究进展.中国中医急症，2012，21（4）：600-602.

[2] 姜淑慧.CO的双重生物学效应概述. 生物学教学， 2013， 38（5）：3-5.

[3] 肖 鹏，高 洪，严玉霖，等.内源性CO研究进展.动物医学进展，2009，30（5）：94-98.

[4] 薛启蓂.CO是一种新型气体神经介质. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2004，11（4）：239-242.