近日节律对靶控输注丙泊酚EC50影响研究

杜健华 王婷 许宜珍 张振忠 卡依沙尔·托乎提 王龙

近日节律对靶控输注丙泊酚EC50影响研究

杜健华 王婷 许宜珍 张振忠 卡依沙尔·托乎提 王龙

目的 观察近日节律对靶控输注丙泊酚意识消失时半数有效浓度（EC50）的影响。方法 选择全身麻醉下手术患者60例，均分为日间组（D组，10:01～20:00）与夜间组（N组，20:01～10:00）（n=30），按序贯法调节丙泊酚靶浓度，初始血浆靶浓度为2.0μg/mL，每级靶浓度之差为0.5μg/mL，若患者意识消失，则下1患者采用低一级靶浓度，反之，则采用高一级靶浓度。结果 靶控输注丙泊酚时，日间与夜间EC50值及其95%可信区间分别为2.96（2.85～3.01）μg/mL和2.13（2.02～2.25）μg/mL,夜间EC50值低于日间组（P＜0.05）。结论 近日节律对靶控输注丙泊酚EC50值有影响，夜间EC50值低于日间EC50值。

近日节律；丙泊酚；半数有效浓度；药物释放系统

人体的许多生理活动都呈现一定的节律性，如激素的分泌、神经递质的传递、心血管及胃肠道活动。生理活动的节律性可能会影响药物的吸收、分布及代谢[1]。丙泊酚靶控输注（target controlled infusion,TCI）技术由于个体化给药，可控性好，广泛应用于临床麻醉。关于近日节律对丙泊酚TCI时半数有效浓度（fifty percent of effective concentration,EC50）影响尚未见报道，本研究拟探讨近日节律对靶控输注丙泊酚EC50影响，从而为临床麻醉提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经新疆医科大学第二附属医院伦理委员会同意，所有患者或家属均签署知情同意书。选择全身麻醉下行急诊手术患者60例，分为日间组（D组，10:01～20:00）与夜间组（N组，20:01～10:00），每组30例。美国麻醉医师协会（ASA）分级I～II级，性别不限，年龄18～44岁。排除标准：有严重心肺脑疾病、肝肾功能异常、有精神及神经系统疾病、正在使用阿片类或镇静催眠类药物及对试验所用药物过敏者、体重指数（BMI）大于30kg/m2。

1.2 麻醉方法 所有患者均未给予术前用药。入室后常规检测ECG、NBP、HR、SPO2，同时应用Aspect-2000XP麻醉深度监测仪（Aspect公司，美国）监测脑电双频谱指数(Bispectral Index,BIS）值，静卧5min后值为基础值。患者入室后开放上肢外周静脉通路，静脉输注乳酸钠林格氏液5mL/kg。丙泊酚（规格：200 mg/20mL，批号：X14134B，瑞典AstraZeneca公司生产）按序贯法采用Graseby 3500输液泵（Graseby公司，英国）输注。2组起始浓度均为2.0μg/mL,待达到预设靶浓度后，若患者意识消失，则下1患者采用低一级靶浓度，反之，则采用高一级靶浓度，靶浓度之间之间相邻浓度差为0.5μg/mL。患者意识消失标准为：呼之不应、睫毛反射消失、轻拍肩膀无反应。待患者意识消失并脑电双频谱指数（BIS）值达60以下时，静脉注射舒芬太尼（规格：100μg/2mL，批号：1140903，宜昌人福药业有限公司生产）0.5μg/kg及罗库溴铵（规格：50mg/5mL，批号：150301，浙江仙琚制约股份有限公司生产）0.8mg/kg后2分钟行气管插管。

1.3 监测指标 分别记录2组患者入室后5min、意识消失时、插管时NBP、HR、SPO2、BIS值。采用概率单位回归分析法计算意识消失时丙泊酚的EC50及其95%可信区间(95%CI)。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行统计分析。计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者年龄、性别、体质量、ASA分级比较差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组患者一般情况与手术麻醉时间比较

2.2 D组丙泊酚EC50及95%可信区间为2.96（2.85～3.01）μg/mL，N组丙泊酚EC50及95%可信区间为2.13（2.02～2.25）μg/mL，N组EC50低于D组丙泊酚

EC50（t=4.632，P＜0.05）。

3 讨论

近日节律是人体重要的生理节律，它是以24小时为近似周期的生物节律，主要受下丘脑视交叉上核（SCN）控制。丙泊酚主要通过作用于GABA受体而发挥作用[2]，而在SCN内已经发现了GABA受体[3]。近年发现，近日节律对全麻药物作用会产生影响。王振恒等[4]研究发现，丙泊酚、羟丁酸钠及依托咪酯对大鼠的催眠作用均具有时辰依赖性。曾海波等[5]发现，与日间组患者相比，夜间组患者在丙泊酚靶浓度为1.2与2.0μg/mL时，其BIS值较日间组偏低。本研究结果显示，夜间组患者意识消失时，其EC50值较日间组患者低。

脑电双频谱指数（BIS）为监测麻醉镇静深度的良好指标，对患者行BIS监测，可以预防静脉麻醉患者术中知晓发生[6]。一般认为，当BIS值处于40～60之间为镇静无知晓状态，本研究用

BIS进行镇静监测，保证了镇静深度。参照曾海波[5]方法，并结合本地时差，本研究选择10:00与20:00为日间与夜间的切换点。本研究采用改良序贯法计算丙泊酚的EC50值，该方法的优点为可由尽量少的病例得出结论，节约时间及人力物力，且结果可靠。结合预实验结果及参考文献[5]，本研究初始丙泊酚靶控浓度设置为2.0μg/mL。

本研究结果显示，使用丙泊酚靶控输注时，近日节律对其

EC50值有影响，其原因包括具有镇静作用的褪黑素夜间分泌增多、肝药酶活性昼夜差别、GABA受体及活性昼夜差别及其他因素，导致夜间组较日间组患者意识消失时EC50偏低，

综上所述，近日节律对靶控输注丙泊酚EC50有影响，夜间患者意识消失时EC50较日间患者值偏低。

[1] 曹献英.时辰药理学在临床用药中的合理应用[J].中国现代药物应用，2011,5(5):135-136.

[2] 薛兴,范坤,张晓兰.丙泊酚对大鼠大脑睡眠-觉醒相关核团c-fos蛋白表达的影响[J].临床麻醉学杂志,2014,3(5):503-506.

[3] Mihara T,Kikuchi T,Kamiya Y,et al.Day or Night Administration of Ketamine and Pentobarbital Differentially Affect Circadian Rhythms of Pineal Melatonin Secretion and Locomotor Activity in Rats[J].Anesth Analg,2012,115(4):805-813.

[4] 王振恒,刘传飞,张丹丹,等.时辰对丙泊酚、羟丁酸钠、依托咪酯催眠ED50和LD50的影响[J].徐州医学院学报，2010,30(2):71-72.

[5] 曾海波,马俊,袁世荧,等.日间与夜间靶控输注异丙酚镇静效果的比较[J].中华麻醉学杂志,2012,32(1):57-59.

[6] 高文蔚,夏中元,赵博.监测脑电双频谱指数预防全麻患者术中知晓的效果：meta分析[J].中华麻醉学杂志,2013,33(6):691-693.

Objective To investigate the effect of circadian rhythm on the fifty percent of effective concentration(EC 50) for propofol by TCI. Methods 60 patients scheduled for surgeries under general anesthesia were divided into 2 groups(n=30 each): day-time group (D group,from 10:01 to 20:00)and night-time group(N group, from 20:01 to 10:00). The initial target plasma concentration of propofol was set at 2.0μg /mL. The target concentration was adjusted by sequential method, the difference between each level was 0.5μg / mL. If the patient lost consciousness, then the next patient with a low-level target concentration ; on the contrary, with a high-level target concentration.Results The EC50 of propofol by TCI was 2.13μg /mL (95%CI 2.02-2.25μg /mL) in night group and 2.96μg /mL(95%CI 2.85-3.01μg /mL) in day group, the EC50 was significantly lower in night group compared with day group.Conclusion Circadian rhythm has influence on EC50 of propofol by TCI, EC50 value was lower in night than during the day time.

Circadian rhythm; Propofol; Half-effective target concentration ; Drug delivery systems

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.34.011

新疆医科大学科研创新基金 （XJC201351)

新疆 830000 新疆医科大学第二附属医院 （杜健华 王婷 许宜珍 张振忠 卡依沙尔·托乎提 王龙）通讯作者：王龙 E-mail：wanglong654@126.com