地佐辛超前镇痛对腹腔镜直肠癌根治术患者围术期胰岛素抵抗的影响

胡 月，缪冬梅

（自贡市第四人民医院麻醉科，四川643000）

地佐辛超前镇痛对腹腔镜直肠癌根治术患者围术期胰岛素抵抗的影响

胡 月，缪冬梅

（自贡市第四人民医院麻醉科，四川643000）

目的 研究地佐辛超前镇痛对腹腔镜直肠癌根治术患者围术期胰岛素抵抗（IR）的影响。方法 选取2014年4月1日至2015年4月1日择期行腹腔镜直肠癌根治术患者40例，采用全身麻醉方法，按随机数字表法随机分为研究组和对照组，每组20例。40例患者均对该研究知情，并自愿参加该研究。研究组于麻醉前15 min静脉注射地佐辛0.1 mg/kg，对照组于麻醉前15 min静脉注射同等容量生理盐水。于入手术室时，手术开始后1 h，手术结束后即刻，术后1、2、3 d清晨7：00采集患者外周静脉血检测空腹血糖、血清胰岛素及C肽水平，同时记录心率（HR）、平均动脉压等。结果 两组患者围术期血流动力学稳定，组间及组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。研究组患者血糖较术前无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05），血清胰岛素、C肽仅在手术结束后即刻较术前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者各时间点血糖、血清胰岛素、C肽均较术前升高，且与研究组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究组胰岛素敏感性与术前比较，仅在手术结束后即刻降低，而对照组各时间点胰岛素敏感性均较术前降低，且与研究组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究组患者伤口感染发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.04，P＜0.05）。结论 地佐辛超前镇痛能有效抑制IR，降低患者术后伤口感染发生率。

镇痛/方法； 镇痛药； 直肠肿瘤/外科学； 腹腔镜； 胰岛素抗药性； 地佐辛

腹腔镜直肠癌切除术具有手术创伤小、恢复快、住院时间短等优势已广泛应用于临床[1]，但因麻醉、手术时间较长、手术创伤及二氧化碳气腹等因素对机体也会产生强烈的应激反应导致术后胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），虽然术后IR在一定程度上是机体对抗外界不良刺激的一种适应性反应，但严重IR可影响术后高代谢期的能量供应，加重肌肉等组织蛋白分解，引起负氮平衡，使机体抗感染、抗休克能力显著降低，影响伤口愈合[2]，甚至有研究表明，这种IR引起的高血糖状态，与病死率相关[3]。因此，IR作为术后潜在的危险因素，成为围麻醉期调控生命需要考虑的问题。地佐辛作为阿片受体激动-拮抗剂多作为麻醉辅助用药用于超前镇痛和抑制拔管期应激反应，鉴于其具有此作用，提示是否可影响术后IR呢？目前，已有将阿片受体注入硬膜外腔抑制术后IR的报道[4]，但在全身麻醉中预注地佐辛对术后IR影响方面的研究甚少，故本研究旨在探讨地佐辛对该类手术患者围术期IR的影响和可能机制，为临床应用提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014年4月1日至2015年4月1日择期行腹腔镜直肠癌根治术患者40例，年龄40～73岁，美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级，排除糖尿病、体质量指数大于30 kg/m2肥胖及有心血管、呼吸、神经、肝、肾等系统及器官严重疾病者。按随机数字表法随机分为研究组和对照组，每组20例。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法及维持 患者入室后常规监测体温、心率、血压、脉搏血氧饱和度（pulsedoxygensaturation，SpO2）、呼气末二氧化碳分压 （end-expired partial pressure of carbon dioxide，PETCO2），开放静脉通道，给予复方乳酸钠（乳酸林格液）按生理需要量及麻醉手术因素导致的体液丧失补液治疗。研究组患者于麻醉诱导前15 min静脉注射地佐辛（扬子江药业，批号：14041341）0.1 mg/kg，对照组则麻醉前15 min静脉注射同等容量生理盐水。麻醉诱导：两组患者均顺次静脉给予咪唑安定（宜昌人福药业，批号：1140504）0.05 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福药业，批号：2140401）0.5 μg/kg、丙泊酚（四川国瑞药业，批号：1404052）1.0 mg/kg、罗库溴铵（浙江仙居制药，批号：140405）0.6 mg/kg；气管插管后给予机械通气，术中体位均为头低脚高截石位，维持SpO2＞98%且PETCO240～45 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），采取综合保暖措施使患者体温维持为36.0～36.5℃，气腹压12～15 mm Hg。麻醉维持：舒芬太尼0.02 μg/（kg·min）及罗库溴铵5 μg/（kg·min）持续泵注，复合异氟醚（河北一品制药，批号：C002140503）吸入维持脑电双频指数45～55至手术结束。40例患者均手术顺利，无中转开腹手术、大出血、输尿管损伤、肠瘘等并发症的发生。

1.2.2 观察指标 观察入手术室时（T0），手术开始后1 h（T1），手术结束后即刻（T2）及术后 1（T3）、2（T4）、3d（T5）清晨7：00空腹血糖（mmol/L）、血清胰岛素（mU/L）、C肽（ng/mL）、体温（℃）、平均动脉压、心率（heart rate，HR）及计算胰岛素敏感性指数（insulin sensitivity index，ISI）[5]，并随访患者伤口有无发生感染。

1.3 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表表示，组间比较采用重复测量方差分析，组内比较采用配对t检验，组间一般资料采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料及伤口感染发生率比较 两组患者性别、年龄、体质量、手术时间、出血量等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；研究组伤口感染发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=7.04，P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料及伤口感染发生率比较

2.2 两组患者围术期血糖、血清胰岛素、C肽、血流动力学、ISI变化比较 两组患者围术期血流动力学组间及组内比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；研究组患者各观察指标中仅在T2时血清胰岛素、C肽较术前升高，ISI较术前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），其余指标与组内各时间点比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而对照组各时间点血糖、血清胰岛素、C肽及ISI均较术前变化明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），且术后各时间点与研究组比较，差异也均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

3 讨 论

围术期因麻醉、手术操作、失血、失液等一系列恶性刺激，机体可产生强烈应激反应，引起各种代谢紊乱，其中伴血清胰岛素升高的高血糖症最常见，是胰岛素靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即单位剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的状态，称为 IR[6]。Ljungqvist[7]研究发现，IR高发于围术期直肠癌手术患者中，超过90%患者术后胰岛素敏感性消失。

C肽是一分子胰岛素原经酶切后，裂解成一分子的胰岛素和一分子C肽，其增高水平与胰岛素水平呈正相关[8]。故可作为胰岛素水平增高的佐证，从而减少因胰岛素测量错误而导致的误差。本研究同步监测、分析了围术期各时间点血糖、胰岛素、C肽水平，并计算胰岛敏感性指数，结果显示，对照组患者血糖水平在手术开始后1 h及手术结束后即刻、术后连续3 d均呈上升趋势，且胰岛素及C肽水平也较术前明显增高，而ISI则降低，表明腹腔镜直肠癌根治术患者术后存在较强的IR。目前，有研究表明，术后IR的发生是由于手术、麻醉等导致儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素等促分解代谢激素释放增加，而胰岛素分泌相对不足和组织、细胞对胰岛素敏感性降低所致[9]，导致病理性高血糖[10]。而其进一步的机制则与胰岛素受体功能异常、受体信号转导、葡萄糖转运、细胞内代谢障碍有关[11]，同时另有研究表明，术后IR与应激所致炎性细胞因子释放相关[12-13]。总之，目前研究表明，术后IR的本质是应激激素和炎性细胞因子释放所致。

外科手术造成组织、细胞损伤，使大量神经冲动传入中枢神经系统，并引起中枢敏化，导致患者术中、术后持续应激反应，而术前静脉给予相应药物能对抗中枢敏化，减轻患者术后疼痛程度，并降低患者术后对镇痛剂的需要量，起到超前镇痛的效果[14]。地佐辛是阿片受体激动-拮抗剂，具有起效快、持续时间长、作用强的优点，同时地佐辛具有к受体激动作用，能产生脊髓镇痛、镇静和轻度的脊髓抑制作用[15]，从而减轻术中各种刺激引起的应激反应。据文献报道，麻醉前给予地佐辛超前镇痛效果显著，且能减少白介素-6和白介素-10等炎症介质的释放[16]，抑制过度炎性反应。

本研究结果显示，研究组患者血糖无明显波动，血清胰岛素、C肽仅在手术结束后即刻较术前升高，且在手术开始后各时间点均低于对照组，ISI也仅在手术结束即刻有所下降，并在各时间点高于对照组，且伤口感染发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明使用地佐辛进行超前镇痛改善了腹腔镜直肠癌根治术患者围术期IR，并在一定程度上降低了伤口感染发生率。其原因正是可能与地佐辛超前镇痛和抑制炎性细胞因子的释放有关，但确切的机制尚有待于进一步研究；而研究组患者仅在手术结束即刻出现血清胰岛素、C肽较术前升高，ISI下降，则可能与手术结束前停用麻醉性镇痛、镇静药，麻醉相对变浅，应激相对增强有关。

综上所述，麻醉诱导前 15 min静脉注射地佐辛0.1 mg/kg，可有效缓解腹腔镜直肠癌根治术患者围术期IR，降低伤口感染发生率，具有一定的临床应用价值。

表2 两组患者围术期血糖、血清胰岛素、C肽、血流动力学、ISI变化比较（±s表）

表2 两组患者围术期血糖、血清胰岛素、C肽、血流动力学、ISI变化比较（±s表）

注：与同组T0比较，aP<0.05；与研究组同时间点比较，bP<0.05。

观察指标HR（次/分）研究组对照组平均动脉压（mm Hg）研究组对照组血糖（mmol/L）研究组对照组血清胰岛素（mU/L）研究组对照组C肽（ng/L）研究组对照组ISI（×1 000）研究组对照组T0 T1 T2 T3 T4 T578.4±10.2 80.5±13.4 76.1±7.8 78.2±9.6 77.4±8.9 78.0±9.7 76.4±9.7 82.7±8.5 75.2±9.9 80.4±10.6 78.3±11.5 79.6±9.6 94.5±12.4 93.2±15.2 88.9±13.4 89.2±14.6 91.4±8.9 88.0±10.3 87.0±9.7 88.4±11.6 91.8±11.7 88.9±12.6 89.3±11.5 92.8±14.2 5.28±1.09 5.37±1.86 5.68±1.97 7.16±2.58ab5.44±1.57 7.21±2.34ab5.32±1.68 6.98±3.01ab5.52±1.25 7.35±2.69ab5.34±1.65 7.12±2.98ab4.28±0.27 4.32±0.40 4.53±0.55 6.88±1.04ab5.47±0.45a8.46±1.52ab4.10±0.24 6.24±2.14ab4.08±0.32 6.36±1.98ab4.32±0.18 6.75±1.85ab1.58±0.14 1.52±0.20 1.75±0.24 2.31±0.58ab2.68±0.32a3.41±0.67ab1.43±0.43 2.39±0.87ab1.47±0.31 2.40±0.56ab1.62±0.41 2.36±0.48ab44.2±13.4 43.1±11.3 38.9±11.2 20.3±13.7ab33.6±11.4a16.4±12.8ab45.8±12.5 23.0±11.6ab44.4±12.5 21.4±11.9ab43.3±1.3 20.8±10.2ab

[J]Hsu TC.Abdominoperineal resection without an abdominal incision for rectal cancer has the advantage of no abdominal wound complication and easier stoma care[J].Am Surg，2012，78（2）：166-170.

[2]Angioli R，Terranova C，Plotti F，et al.Influence of pneumoperitoneum pressure on surgical field during robotic and laparoscopic surgery：a comparative study[J].Arch Gynecol Obstet，2015，291（4）：865-868.

[3]Krinsley JS.Association between hyperglycemia and incereased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients[J].Mayo Clin Proc，2003，78（12）：1471-1478.

[4]赵琛.两种不同麻醉和术后镇痛方式对患者术后胰岛素抵抗的影响观察[J].中国医药指南，2014，12（20）：207-208.

[5]李光伟，潘孝仁，Peter H.Bennett.血浆葡萄糖、胰岛素比值是可靠的胰岛素敏感性指数吗?[J].中华心血管病杂志，1996，24（1）：57-62.

[6]Baban B，Thorell A，Nygren J，et al.Determination of insulin resistance in surgery：the choice of method is crucial[J].Clin Nutr，2015，34（1）：123-128.

[7]Ljungqvist O.Insulin resistance and outcomes in surgery[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（9）：4217-4219.

[8]Frikke-Schmidt H，Pedersen TA，Fledelius C，et al.Treatment of diabetic rats with insulin or a synthetic insulin receptor agonist peptide leads to divergent metabolic responses[J].Diabetes，2015，64（3）：1057-1066.

[9]Gauglitz GG，Herndon DN，Jeschke MG.Insulin resistance postburn：underlying mechanisms and current therapeutic strategies[J].J Burn Care Res，2008，29（5）683-694.

[10]Mowery NT，Carnevale RJ，Gunter OL，et al.Insulin resistance heralds positive cultures after severe injury[J].Surg Infect（Larchmt），2009，10（6）：503-509.

[11]Ljungqvist O，Jonathan E.Rhoads lecture 2011：Insulin resistance and enhanced recovery after surgery[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2012，36（4）：389-398.

[12]赵晓东，孟海东，姚咏明，等．严重创伤患者早期胰岛素强化治疗对血清炎症介质水平的影响[J]．中国危重病急救医学，2005，17（7）：406-408．

[13]王占科，胡新勇，柴长春，等．创伤失血后多器官功能障碍综合征患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的变化及临床价值[J]．中国危重病急救医学，2003，15（1）：43-44．

[14]Rosero EB，Joshi GP.Preemptive，preventive，multimodal analgesia：what do they really mean?[J].Plast Reconstr Surg，2014，134（4 Suppl 2）：S85-93.

[15]Picker MJ.Discriminative stimulus effects of the mixed-opioid agonist/ antagonist dezocine：cross-substitution by mu and delta opioid agonists[J]. J Pharmacol Exp Ther，1997，283（3）：1009-1017.

[16]鲁应军，陈章玲，朱涛，等.地佐辛超前镇痛对髋关节置换术患者白细胞介素-6和白细胞介素-10的影响[J].上海医学，2014，37（10）：839-842.

Influence of dezocine preemptive analgesia on perioperative insulin resistance in patients with laparoscopic radical rectectomy of rectal cancer

Hu Yue，Miao Dongmei
（Department of Anesthesiology，Zigong Municipal Fourth People′s Hospital，Sichuan 643000，China）

ObjectiveTo study the influence of dezocine preemptive analgesia on perioperative insulin resistance in the patients with laparoscopic radical rectectomy of rectal cancer.MethodsForty patients undergoing elective laparoscopic radical rectectomy of rectal cancer in our hospital from April 1，2014 to April 1，2015 were chosen for conducting general anesthesia and divided into the research group（D，n=20）and the control group（C，n=20）according to the random number table method.The patients were informed and voluntarily participate in this research.The research group were intravenously injected with dezocine 0.1 mg/kg at 15min before anesthesia induction，while the control group with the equal volume of normal saline.The peripheral venous blood was collected at the entering the operating room，1 h after operation，instantly after the end of operation，at morning 7：00 a.m.on postoperative 1，2 3 d.The fasting blood sugar，serum insulin，C peptide levels were detected，meanwhile the heart rate（HR），mean arterial pressure at different time points were recorded.ResultsThe hemodynamics in the two groups was stable during the perioperative period，there were no statistical differences between inter-group and between intra-group（P＞0.05）.The blood sugar level after operation in the research group had no obvious change compared with before operation，the difference was not statistically significant（P＞0.05）；but serum insulin and C-peptide levels instantly after the end of operation was elevated compared with before operation，the difference was statistically significant（P＜0.05）；the blood sugar，serum insulin C-peptide at various time points in the control group were increased compared with before operation，moreover which showed the statistical differences compared with the research group（P＜0.05）.The insulin sensitivity in the research group was only decreased instantly after operation compared with before operation，while which at each time point in the control group was decreased compared with before operation，and showed the statistical difference compared with the research group（χ2=7.04，P＜0.05）.ConclusionThe dezocine preemptive analgesia can effectively inhibit the insulin resistance and reduce the occurrence rate of postoperative infection.

Analgesia/methods； Analgesics； Rectalneoplasms/surgery； Laparoscopes； Insulinresistance； Dezocine

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.013

A

1009-5519（2015）24-3722-03

2015-09-04）

胡月（1990-），女，四川威远人，主要从事临床麻醉工作；E-mail：648699439@qq.com。

缪冬梅（E-mail：mdmljld@sina.com）。