替格瑞洛相关呼吸困难的调查分析

邵春丽 颜红兵 乔树宾 唐熠达 慕朝伟 赵汉军 华倚虹 卿平

双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征(ACS)患者预防再发缺血和支架内血栓形成的主要治疗方法。替格瑞洛是一种新型P2Y12抑制剂，相比氯吡格雷起效快，抑制血小板的作用强且均一，可改善ACS 患者预后［1-2］;特别是对于血栓负荷重的ACS 患者、冠状动脉多支复杂病变以及对氯吡格雷低反应等高危患者，可能更为适用。替格瑞洛在临床上使用越来越广泛，但用药情况及不良反应(如药物相关呼吸困难)发生情况的报道甚少。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2014 年5 月至2014 年10 月在阜外心血管病医院住院期间使用替格瑞洛的413 例患者。413 例患者中男315 例，平均年龄(57.6 ±11.3)岁。

1.2 研究方法

回顾性分析替格瑞洛相关呼吸困难的发生情况。记录患者的一般临床基线资料、并发症、冠状动脉病变程度和心脏结构功能等。临床记录患者用药后出现呼吸困难，分析症状体征特点，并分析心电图、胸片、超声心动图、血气指标及心肌标记物等。诊断标准:呼吸困难发生在服用替格瑞洛后;不伴有哮喘、端坐呼吸、胸痛及胸部紧缩感等症状特点;心电图、胸部X 线、超声心动图、呼吸功能、N 末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)等客观检查未见明显异常，排除心肺疾患所致呼吸困难或经硝酸甘油、速尿等治疗未见改善的呼吸困难。具有上述特征呼吸困难，停药后呼吸困难改善的患者确诊为替格瑞洛相关的呼吸困难。呼吸困难的临床判断均由三位副主任医师以上专家确认。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件进行数据处理，计量资料以 珋±s 表示，两样本率的比较采用四格表χ2检验;多个样本均数比较采用单因素方差分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

413 例患者中，急性心肌梗死215 例(52.1%)，合并高血压病264 例(63.9%)，合并高脂血症311例(75.3%)，合并糖尿病133 例(32.2%)。平均空腹血糖水平(6.4 ±2.4)mmol/L，总胆固醇(3.9 ±1.2)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(2.4±1.1)mmol/L，三酰甘油(1.8 ±1.4)mmol/L，血清肌酸酐(80.9 ±19.0)μmol/L。超声心动图示:平均左心房内径(35.7 ±4.3)mm，平均左心室舒张末内径(49.2 ±5.7)mm，平均左心室射血分数(LVEF)(60.0% ±9.2%)。冠状动脉造影明确为左主干或多支病变患者334 例(80.9%)，急慢性闭塞病变患者128 例(31.0%)，左主干病变＞50%患者37 例(9.0%)。

2.2 替格瑞洛相关呼吸困难的发生情况

出现临床不能解释的呼吸困难患者35 例(8.5%)。根据诊断标准，由临床专家判定为替格瑞洛相关呼吸困难的患者26 例(6.3%)，其中2 例(0.5%)因呼吸困难不能耐受而停药。替格瑞洛相关呼吸困难患者与无药物相关呼吸困难患者比较，仅年龄差异有统计学意义［(58.3 ±6.5)岁比(57.3±11.6)岁，P =0.002］;性别、合并高血压病、糖尿病、高脂血症、冠状动脉病变严重程度等比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表1)。

表1 替格瑞洛相关呼吸困难患者与无药物相关呼吸困难患者临床资料比较

3 讨论

本研究回顾性分析了阜外心血管病医院单中心近6 个月冠心病患者替格瑞洛的临床使用情况，50%以上为急性心肌梗死患者，绝大多数患者的冠状动脉为多支血管复杂病变，闭塞病变比例高达31.0%，严重左主干病变达9.0%。本院目前替格瑞洛的使用主要针对以下3 类患者:(1)ACS 患者;(2)冠状动脉复杂病变经皮冠状动脉治疗(PCI)高危患者;(3)明确为氯吡格雷低反应患者。

替格瑞洛是一种直接起效的可逆性腺苷二磷酸P2Y12抑制剂，克服了氯吡格雷的局限性，达到快速起效，更强更均一抑制血小板反应［1-2］。在PLATO研究［3］中，替格瑞洛优于氯吡格雷，减少ACS 的主要不良心血管事件(MACE)，心血管死亡绝对风险下降1.1%，相对风险下降21%，改善ACS 患者的预后。RESPOND 研究［4］证实在稳定性冠心病患者中，替格瑞洛对血小板的抑制作用优于氯吡格雷;即使对于血小板功能呈高反应性的患者，替格瑞洛同样起到有效的抑制作用，以减少缺血事件的风险。PLATO 研究［3］结果显示，氯吡格雷组与替格瑞洛组支架内血栓发生率分别为1.9%比1.3%(HR 0.67，95% CI 0.50 ～0.91，P =0.004)。因此，对于冠状动脉复杂病变(多支病变、急性血栓闭塞、慢性完全闭塞病变和严重左主干病变)行支架置入术的患者，应考虑更为强化的抗血小板治疗以减少冠状动脉支架内血栓事件的发生风险。因此，《2011 年欧洲心脏病学会(ESC)非ST 段抬高急性冠状动脉综合征指南》［5］建议优先选用替格瑞洛或普拉格雷用于中高危患者，对替格瑞洛或普拉格雷治疗无法获益的患者，推荐服用氯吡格雷。

随着替格瑞洛在高危ACS 患者中的广泛使用，替格瑞洛相关呼吸困难作为药物的不良反应逐渐被临床医师认识。现有研究证实，替格瑞洛相关呼吸困难发生率达10% ～20%［3，5-7］。一项观察使用替格瑞洛的研究显示，164 例患者中有37 例(22.6%)出现呼吸困难，因呼吸困难停药有15 例，占全部停药的55.6%［8］。替格瑞洛相关呼吸困难已经成为不可忽视的临床问题，而且可能成为中断替格瑞洛治疗的主要原因之一。替格瑞洛相关呼吸困难的发生机制尚未明确，可能与替格瑞洛抑制腺苷重吸收，细胞外腺苷浓度增加，腺苷直接激活肺迷走神经C纤维的A1R、A2AR，增加患者呼吸困难的感受［9］，或与替格瑞洛直接抑制神经元细胞P2Y12受体有关［10-11］。然而ONSET/OFFSET 研究［9］证实替格瑞洛相关的呼吸困难对患者的心肺功能未见显著影响，且与不良预后无关。PLATO 亚组分析［12］证实出现替格瑞洛相关呼吸困难的患者同样可以从替格瑞洛的治疗中获益。鉴于大部分患者表现为一过性轻中度的呼吸困难，而且停用替格瑞洛换用其他P2Y12抑制剂，可能会因降低抗血小板强度，而使血小板功能恢复，增加冠状动脉血栓的风险，停用替格瑞洛需谨慎。对少数持续性重度呼吸困难不能耐受患者，考虑停用替格瑞洛替换为其他P2Y12抑制剂。由于目前缺乏经研究证实的有效安全的替换方案，替换过程需强化抗血小板，优选普拉格雷给予负荷剂量。

本研究回顾性分析出现临床不能解释的呼吸困难患者共35 例(8.5%)，考虑为替格瑞洛相关呼吸困难患者26 例(6.3%)，其中2 例(0.5%)因呼吸困难不能耐受而停药。绝大多数患者表现为一过性的呼吸困难可以耐受。但呼吸困难发生情况比以往研究要低，考虑可能与研究为回顾性分析有关，临床医师对于替格瑞洛这一新药发生呼吸困难的认识不足，加之不少患者症状轻微且很快缓解，未引起临床医师的关注和记录。另外，呼吸困难是ACS 患者的主诉之一，临床鉴别存在一定的困难，单纯从回顾性的记录中很难区分，可能会使部分替格瑞洛相关呼吸困难当作“心肌缺血发作或心力衰竭加重”处理从而使症状缓解。从另一角度讲，无论呼吸困难症状是被忽略或可改善，都说明大多数替格瑞洛相关呼吸困难是可以耐受的，无需停药。本研究与以往研究相似，替格瑞洛相关呼吸困难发生与患者基础疾病、冠状动脉病变程度及心功能等情况无关。

本研究为回顾性分析，受限于临床资料采集的准确及完整程度，对患者基础呼吸系统疾病情况、心绞痛程度、呼吸困难特征持续时间及严重程度、血小板功能等情况难以进行全面客观评估，资料有待完善，需设计严格前瞻性研究来进一步证实。

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