小剂量氯胺酮对老年患者椎管内麻醉术后早期认知功能障碍的影响

胡西贝，陈国忠，陈东生

(1.安徽医科大学附属安徽省立医院、安徽省立医院南区麻醉科，合肥 230036；2.南京军区福州总医院麻醉科)

·论著·

小剂量氯胺酮对老年患者椎管内麻醉术后早期认知功能障碍的影响

胡西贝1，陈国忠2，陈东生2

(1.安徽医科大学附属安徽省立医院、安徽省立医院南区麻醉科，合肥 230036；2.南京军区福州总医院麻醉科)

目的 探讨小剂量氯胺酮对老年患者椎管内麻醉下行全髋关节置换(THR)/全膝关节置换(TKR)术后早期认知功能障碍(POCD)的影响。方法 选择在椎管内麻醉下行择期THR/TKR手术老年患者60例，随机分为两组，每组各30例，研究组于麻醉后予氯胺酮0.2 mg/kg负荷量，并以5～10 μg·kg-1·min-1持续泵注至手术结束，对照组给予等容量生理盐水。于术前24 h(T1)、切皮时(T2)、手术开始后30 min(T3)、60 min(T4)、90 min(T5)、术后2 h(T6)及术后24 h(T7)点记录平均动脉压(MAP)、心率(HR)和血氧饱和度(SPO2)。记录围术期麻醉相关不良事件，于T1、T6、T7进行MMSE评分并测定神经特异性烯醇化酶、S100B血清浓度。结果 与对照组比较，研究组在T6处MMSE评分较高， POCD发生率及S-100B血清浓度均显著降低(P<0.05)。结论 小剂量氯胺酮可安全、有效减少椎管内麻醉下行TKR/THR老年患者术后2 h POCD发生率，并改善术后24 h POCD的发生。

麻醉,脊椎；氯胺酮 ；认知障碍;关节成形术,置换

术后认知功能障碍(POCD)属术后中枢神经系统并发症，多表现为术后的短期记忆、精神集中、语言交流、识别等智能受损症状，可造成患者自理能力及生活质量下降、死亡率升高等不良影响。氯胺酮(KTM)属N-甲基-D-天门冬酸受体拮抗剂，具有镇痛、抗炎、抗抑郁作用。有报道称[1]采用小剂量KTM可减少心脏术后POCD发生率，本研究以此为基础，将其应用于POCD发生率较高的全髋关节置换术(THR)/膝关节置换术(TKR)中以探讨其安全及有效性，为临床应用提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年1～6月在南京军区福州总医院行腰硬联合麻醉下择期TKA/THR手术患者共60例，男女不限，年龄大于60岁，体重40～80 kg，麻醉风险评分表(ASA评分表) I～III级，入选患者随机分入研究组和对照组。排除术前即存在中枢神经系统或精神、心理疾病，肝肾、凝血功能异常，存在严重心脑血管疾病及严重视听障碍而无法与访视人员交流的患者。两组患者性别构成、年龄、身高、体重、手术时间、麻醉时间及术后24 h 视觉模拟评分法(VAS评分)均差异无统计学意义。所有受试者对实验及治疗方案均知情同意，且得到医院伦理道德委员会批准。

1.2 方法 所有入选患者术前30 min肌注巴比妥100 mg；进入手术室后常规监护心电图、无创血压、血氧饱和度(SPO2)，并在完成右颈内静脉、桡动脉穿刺后采用“一点法”行腰硬联合阻滞麻醉，选择腰3-4间隙行正中穿刺，待内针穿刺见脑脊液后将1.5 mL 0.5%布比卡因稀释液(2 mL 0.75%布比卡因加无菌注射用水至3 mL，混匀后取1.5 mL)匀速推入，此后向硬膜外腔置入导管，向头端置管3 cm并固定；嘱患者平卧位，先向硬膜外导管推入3 mL 2%利多卡因负荷剂量，若患者无明显不适则根据手术平面需要向硬膜外腔间断追加。负责配药的人员将100 mg氯胺酮稀释至50 mL，交予对分组不知情的研究组麻醉医生，在麻醉完成后即刻经颈内静脉缓慢推注0.2 mg/kg负荷量，此后按照5～10 μg·kg-1·min-1持续泵注直至手术结束；对照组则按同样方法泵注等容量生理盐水。术中常规予3 L/min低氧流量持续吸氧，使SPO2≥95%，维持血压在基础值±20%以内；常规用药包括止吐、抑酸药品，除此之外不再给于其他辅助药品。手术结束后，根据患者体重采用相同静脉自控电子镇痛泵配方进行术后镇痛。

观察指标记录患者性别、年龄、身高、体重、受教育年限、基础血压、心率、手术类型、手术及麻醉时间、相关不良事件(包括低血压、心动过缓或过速、流涎、头晕头痛、恶心呕吐、寒战等)及术后1 d镇痛评分；麻醉前1 d(T1)、切皮时(T2)、手术开始后30 min(T3)、60 min(T4)、90 min(T5)、术后2 h(T6)及术后24 h(T7)点的平均动脉压(MAP)、心率(HR)和SPO2，由未参与麻醉过程的研究人员于术前1 d(T1)、术后2 h(T6)及术后24 h(T7)点进行简易智力状况检查法(MMSE)评分并采集颈内静脉血液标本测定神经特异性烯醇化酶(NSE)及S-100B血清浓度，按入选患者的组别分别计算两组患者术前1dMMSE评分的SD值，若术后患者MMSE评分较术前下降超过1个SD则判定该患者发生了POCD。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行分析，计量资料组内比较采用独立样本t检验，组间比较采用配对样本t检验，同一变量在多时间点重复测量比较采用重复测量方差分析，等级资料采用秩和检验。

2 结果

术中MAP、BP及SPO2在组间差异无统计学意义。研究组有4名患者(均为女性)出现术中流涎(P<0.05)，余不良事件组间差异无统计学意义。

两组患者术前MMSE评分差异无统计学意义，T6、T7时均较T1时降低(P<0.05)；T6、T7时，研究组患者评分均高于对照组，但仅T6时差异无统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 不同组别患者MMSE评分均值比较

注：与T1点比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

T6时研究组患者POCD发生率显著低于对照组(P<0.05)，T7时研究组POCD发生率虽较对照组低，但差异无统计学意义，见表2。

表2 不同组别患者POCD发生率的比较[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

两组患者T1、T6和T7时NSE血清浓度均无显著变化。两组S-100B血清浓度在T6、T7时均较T1时升高(P<0.05)；与对照组相比，研究组S-100B血清浓度在T6时降低(P<0.05)，见表3。

3 讨论

短期POCD指手术后7 d内出现的POCD，其发生率受到多种因素的影响，故各文献报道的短期POCD发生率相差悬殊。非心脏手术中，骨科矫形手术(如TKR、THR等)患者出现PCOD的风险高达41%[2]，有研究认为这与骨科手术过程中产生的脂肪微粒等微栓塞物质进入中枢神经系统造成脑局部梗塞继而影响脑功能有关[3]。麻醉方式对POCD的影响目前并不明确，虽然有研究支持全身麻醉较区域阻滞麻醉更易引发POCD，但大样本研究[4]发现POCD并不受麻醉方式的影响。因此，本研究选择了存在POCD高发风险的行骨科矫形手术的老年患者作为研究对象，统一采用椎管内麻醉，以观察静脉应用小剂量氯胺酮可能存在的不良作用及对该类手术患者早期POCD的影响。

表3 两组患者不同时间点(T1、T6、T7)血清NSE、S-100B浓度变化

注：与T1点比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05；与T6组比较，cP<0.05

本研究中选用的实验药品氯胺酮是一种具有抗炎作用的非选择性NMDA受体拮抗剂，作为全身麻醉药品时它具备抗炎作用且对呼吸影响较小，但可导致术后多种精神症状的发生；而小剂量氯胺酮(0.1～0.5 mg/kg)在发挥镇痛、抗炎、抗抑郁作用的同时，不良反应显著减少。另有研究[5]支持KTM的神经保护作用，本研究中KTM组患者POCD发生率仅在术后2 h时显著低于CON组，而术后1 d则效能下降可能与术后氯胺酮的代谢造成有效血药浓度下降有关，是否术后维持用药、用药剂量如何调整才能有效改善这一结果有待进一步研究阐明。

虽然现在用于POCD诊断的可靠生化标志物尚未达成一致意见[6]，但许多研究中将脑损伤标志物NSE、S-100B蛋白纳入诊断参考。NSE及S-100B均存在于中枢神经系统，当中枢神经系统受损时二者可迅速释放入外周循环，二者血清浓度的高低可以提示脑损伤的严重程度[7-8]。Rasrnussen等[9]研究发现体外循环心脏手术患者早期POCD的发生可能与术后NSE、S-100B水平相关，而全麻腹部手术患者早期POCD的发生可能仅与S-100B相关，导致二者出现差异的原因可能是NSE在神经元仅受到轻微损伤时敏感性降低所致。而目前尚无NSE水平与非心脏手术早期POCD存在相关性的报道。

综上所述，小剂量氯胺酮可显著减少在椎管内麻醉下行TKR/THR老年患者术后2 h POCD发生率并降低术后S-100B血清浓度，且对术后1 d时POCD的发生可能具有改善作用。

[1] Hudetz JA,Iqbal Z,Gandhi SD,et al.Ketamine attenuates post-operative cognitive dysfunctionafter cardiac surgery[J].Acta Anaes,2009,53(7):864-872.

[2] Deiner S,Silverstein JH.Postoperative delirium and cognitive dysfunction[J].Br J Anaesth,2009,103(Suppl):141-146.

[3] Byrick RJ,Kay JC,Mazer CD,et al.Dynamic characteristics of cerebral lipid microemboli:videomicroscopy studies in rats[J].Anesth Analg,2003,97(6):1789-1794.

[4] Rasmussen LS,Johnson T,Kuipers HM,et al.Does anesthesia cause postoperative cognitivedysfunction?A randomized study of regionalversus general anesthesia in 438 elderly patients[J].Acta Anae Scan,2003,47(3):260-266.

[5] Xu J,Wen Y,Cibelli M,et al.Postoperative cognitivedysfunction:a role for cytokine-mediated inflammation in thehippocampus[J].Anesthesiology,2007,106(3):436-443.

[6] Anthony JC,LeResche L,Niaz U,et al.Limits of the'Mini-Mental State'as a screening test for dementia and delirium among hospital patients[J].Psychol Med,1982,12(2):397-408.

[7] 王知非，廖达光，易善楚，等．神经元特异性醇化酶在颅垴损伤中的意义[J]．中国医师杂志，2004，6(3)：355-357．

[8] Müller B,Evangelopoulos DS,Bias K,et al.Can S-100B serum protein help to save cranial CT resources in a peripheral trauma centre? A study and consensus paper[J].Emerg Med J,2011,28(11):938-940.

[9] Rasrnussen LS,Christiansen M,RasmussenH,et al.Do blood concentrations of neurone specific enolase and S-100 beta protein reflect cognitive dysfunction after abdominal surgery?[J].Br J Anaesth,2000,84(2):242-244.

The effect of low-dose ketamine on early postoperative cognitive dysfunction in elderly patients with intraspinalanesthesia

HU Xibei*, CHEN Guozhong , CHEN Dongsheng

(*Department of Anesthesiology，Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230036，China)Corresponding author:Chen Dongsheng, Email：cdsheng315@sohu.com

Objective In the present study,the author tries to explore the application of small doses of ketamine after spinal anesthesia on the early postoperative cognitive dysfunction(POCD) of elder patients who

total hip replacement(THR) or total knee replacement(TKR).Method In the present research,60 elder patients who would receive elective THR under spinal anesthesia were selected and divided into two groups with 30 patients for each group.For the research group,subjects first received a dose of 0.2 mg/kg ketamine after spinal anesthesia and then a dose of 5-10 μg·kg-1· min-1ketamine was continuously applied until the end of the operation while in the control group,the subjects received equal amount of normal saline.Then the MAP,HR and SPO2at the following points were recorded:24h before the operation(T1),the moment of skin incision(T2),30min(T3),1h(T4),1.5h(T5),two hours(T6) and 24h(T7) after the operation.Besides,the adverse reactions during the perioperative period were also recorded and MMSE assessments at T1,T6 and T7 were conducted.The NSE (neural specific enolase) and S-10B serum concentration were also tested.Result Compared with the control group,the research group got high MMSE mark at T6,which mean that there was low POCD rate and low S-10B serum concentration.Conclusion Through this research,it is found that the application of small dose of ketamine after anesthesia on elder TKR/THR patients is safe and could effectively reduce POCD rate after 2 h of the operation.Even 24 h over the operation,the POCD condition for subjects in the research group is much better.

Anesthesia, Spinal；Ketamine；Cognition Disorders;Arthroplasty, Replacement

胡西贝，医师，Email：303227129@qq.com

陈东生，副主任医师，Email：cdsheng315@sohu.com

R614.4;R741

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.021

2014-06-13)