原发性硬化性胆管炎诊断和治疗共识(2015)
2015-07-01中华医学会肝病学分会
中华医学会肝病学分会
中华医学会消化病学分会
中华医学会感染病学分会
·指南共识·
原发性硬化性胆管炎诊断和治疗共识(2015)
中华医学会肝病学分会
中华医学会消化病学分会
中华医学会感染病学分会
一、概述
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征、慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病。上述胆道的改变用目前可查的任何继发因素都无法予以解释，故需与继发性硬化性胆管炎相鉴别。PSC发病隐匿，患者早期常无典型症状，病情进行性加重可导致反复胆道梗阻和胆管炎症，最终可发展为肝硬化和肝功能衰竭，故早期的诊断及处理对于患者的预后有重要的意义。目前常用磁共振造影及内镜逆行造影进行诊断，典型的胆管造影表现包括胆管不规则、多发局部狭窄和扩张，胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成串珠样改变。相当一部分PSC患者会伴发炎症性肠病(IBD)。目前发病机制不清，熊去氧胆酸(UDCA)作为经验性治疗被使用，但尚无被批准的药物或较为成熟的治疗方案。PSC进展至终末期肝病时需要肝移植治疗。主要的并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨疾病以及可能发展为胆管癌或结肠癌。
为进一步规范我国PSC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会消化病学分会组织国内有关专家制订《原发性硬化性胆管炎诊断治疗共识(2015)》。本共识意见旨在帮助医师在PSC诊治工作中做出合理决策。临床医师应充分了解本病的临床特点和诊断要点，认真分析单个病例的具体病情，进而制订出全面合理的诊疗方案。
本共识采用推荐意见分级的评估、制定和评价(GRADE)系统对循证医学证据的质量(见表1)和推荐强度等级(见表2)进行评估。
表1 GRADE系统的循证医学证据质量及其定义
表2 GRADE系统的推荐强度等级及其定义
在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊平衡与负担、患者偏好和价值观的不确定性或可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。
二、流行病学和自然史
PSC的患病率和发病率存在区域差异性，但由于医疗条件等原因导致部分患者无法进行造影检查确定诊断，并且部分患者血清碱性磷酸酶(ALP)水平可表现为正常，造成了对PSC实际发病率和患病率统计的偏倚。PSC呈全球性分布，但现有的流行资料主要来源于北美和欧洲等西方国家。研究显示PSC的发病率约为0.9/100 000～1.3/100 000，患病率约为6/100 000～16.2/100 000[1-4]，北美和北欧国家PSC的发病率接近，亚洲和南欧国家报道的发病率及患病率相对偏低。PSC是相对少见的疾病，但其发病率却有逐年增高趋势[5]。我国目前尚缺乏关于PSC的自然史及流行病学资料。
PSC可发病于任何年龄，发病年龄高峰约为40岁，且多数为男性患者，男女之比约为2∶1，女性的诊断平均年龄约为45岁[2]。在PSC和溃疡性结肠炎(UC)同时存在的人群中，男性比例接近60%～70%，疾病诊断年龄一般为30～40岁，而在不伴有UC的患者中女性稍多于男性。在印度和欧洲南部PSC患者中[6]，合并IBD的比例约为30%～50%，而北欧约62%～83%的PSC与IBD相关[7]，新加坡和日本偏低，约为20%～37%[8,9]。
三、发病机制
PSC发病机制尚不清楚。几项大规模的全基因组相关性分析报道了PSC的相关易感位点。人类白细胞抗原单体型与PSC的相关性也早有报道。PSC与IBD的密切相关提示自身免疫在PSC发病中具有作用。其他可能的发病机制包括：编码囊性纤维化跨膜受体基因发生突变，以及反复发生的细菌感染。目前认为PSC是遗传易感者发生的一种免疫异常疾病，宿主及外界因素可能也参与疾病发生。
四、诊断
PSC的诊断主要基于肝功能慢性胆汁淤积指标(ALP)异常，伴有胆道造影显示肝内外胆管多灶性狭窄，累及肝内、肝外胆管或二者均受累。肝穿刺活检病理的典型特征为“洋葱皮样”纤维化，但是较少出现。
(一)临床表现
PSC患者临床表现多样，可起病隐匿，15%～55%的患者诊断时无症状，仅在体检时因发现ALP升高而诊断，或因IBD进行肝功能筛查时诊断；出现慢性胆汁淤积者大多数已有胆道狭窄或肝硬化。患者出现症状时，最常见的可能为乏力，但无特异性，常会被忽略而影响早期诊断[10]。其他可能出现的症状及体征包括体质量减轻、瘙痒、黄疸和肝脾肿大等。黄疸呈波动性、反复发作，可伴有中低热或高热及寒战。突然发作的瘙痒可能提示胆道梗阻。患者还可伴有反复发作的右上腹痛，酷似胆石症和胆道感染。PSC的并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等，还可伴有与免疫相关的疾病，如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎、腹膜后纤维化等。超过50%的PSC患者在出现临床症状后的10～15年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤而需要肝脏移植治疗[11]。一项长期的研究观察到，出现临床症状的PSC患者中位生存期(死亡或进行肝移植)约为9年，而无症状PSC患者约12～18年。
(二)实验室检查
1.血清生化学
PSC的血清生化异常主要表现为胆汁淤积型改变，通常伴有ALP、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)活性升高，但并无明确诊断标准的临界值。ALP水平波动范围可以很广，部分PSC患者在病程中ALP可以维持在正常水平，有研究认为ALP低水平与PSC较好预后存在一定相关性[12]。血清转氨酶通常正常，某些患者也可升高约2～3倍正常上限。显著升高的转氨酶水平需考虑存在急性胆道梗阻或重叠有自身免疫性肝炎(AIH)可能。在病程初期胆红素和白蛋白常处于正常水平，随着病情进展上述指标可能出现异常，疾病晚期可出现低蛋白血症及凝血功能障碍。
2.免疫学检查
(1)血清免疫球蛋白
约有30%的患者可出现高γ-球蛋白血症，约50%的患者可伴有免疫球蛋白G(IgG)或IgM水平的轻至中度升高，但免疫球蛋白的异常及其治疗过程中的转归对预后的提示并无明确意义。值得注意的是患者血清IgG4的水平，PSC患者可出现IgG4轻度升高。以往研究显示约9%～36%的PSC患者血清IgG4水平会升高[13]。血清IgG4≥135 mg/dL可作为IgG4相关疾病包括IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)的血清学诊断标准之一。目前认为IgG4-SC是不同于PSC的疾病，较少合并IBD，且二者胆道影像学表现有所不同。与典型的PSC患者不同的是，皮质类固醇对控制IgG4-SC病程进展有较好的效果，因此临床上PSC需与IgG4-SC进行鉴别，详述见后。
(2)自身抗体
约超过50%的PSC患者血清中可检测出多种自身抗体，包括抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体等，其中pANCA分别在33%～85%的PSC和40%～87%UC患者中阳性[14,15]。但上述抗体一般为低效价阳性，且对PSC均无诊断价值。原发性胆汁性肝硬化(PBC)特异性的自身抗体抗线粒体抗体(AMA)在PSC中较为少见。PSC特异性的自身抗体目前尚未发现。
(三)影像学检查
1. 经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)
胆道成像对于PSC诊断的确立至关重要，以往ERCP被认为是诊断PSC的金标准，尤其是对诊断肝外胆管及一级肝内胆管等大胆管型PSC意义较大。PSC典型的影像学表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现，进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张，当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变。ERCP为有创检查，有可能发生多种潜在的严重并发症如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血(有报道3%～5%发生胰腺炎；当行括约肌切开术时，2%合并出血，1%合并胆管炎，0.4%发生操作相关的死亡[16])等。有研究显示超过10%的PSC患者因ERCP相关并发症住院治疗[17]。
2. 磁共振胰胆管成像(MRCP)
对于可疑PSC患者，过去10年中MRCP已逐渐取代了ERCP检查。MRCP属于非侵入性检查，具有经济、无放射性、无创等优势。在具备先进技术且经验丰富的医疗中心，高质量的MRCP显示胆道系统梗阻的准确性与ERCP相当，目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法。PSC的MRCP表现主要为：局限或弥漫性胆管狭窄，其间胆管正常或继发性轻度扩张，典型者呈“串珠”状改变，显著狭窄的胆管在MRCP上显影不佳，表现为胆管多处不连续或呈“虚线”状，病变较重时可出现狭窄段融合，小胆管闭塞导致肝内胆管分支减少，其余较大胆管狭窄、僵硬似“枯树枝”状，称“剪枝征”，肝外胆管病变主要表现为胆管粗细不均，边缘毛糙欠光滑。MRCP和ERCP对于诊断PSC以及判断是否存在肝内胆管狭窄具有相似的诊断价值，但ERCP更有助于判断肝外胆管梗阻及严重程度[18]，可能与MRCP检查不注射对比剂、胆管张力较低有关。MRCP与ERCP诊断PSC的准确性分别约为83%和85%，敏感性分别为80%和86%～89%，特异性分别为87%和80%～94%[19,20]。尽管MRCP具有较好的诊断准确性及安全性，仍有部分MRCP无法诊断的早期PSC或MRCP显示不理想的大胆管病变，需要ERCP协助确诊。此外，对于严重的肝纤维化患者，MRCP会表现为轻度的肝内胆管改变从而易误诊为PSC。MRCP还无法用于狭窄胆管的细胞刷检或活检取样，也无法对机械性梗阻(如结石、狭窄或肿瘤)进行治疗性干预。
3. 经腹超声检查
超声检查常作为肝胆道疾病首选方法。PSC患者腹部超声检查可显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁增厚、胆管局部不规则狭窄等变化，并可显示胆囊壁增厚程度与胆系胆汁淤积情况及肝内三级胆管的扩张情况等。常规超声结合病史可以协助肝内外胆管结石、胆管癌、继发性胆管炎及术后胆道狭窄等与PSC有相似临床症状疾病的鉴别；但对于不典型肝内胆管局限型PSC及肝外胆管下段局限型PSC的诊断还有不足之处。超声作为广泛开展的临床检查可用于对PSC疾病的初始筛查。
(四)肝脏病理
PSC的诊断主要依赖影像学，肝活检对于诊断PSC是非必须的。PSC患者肝活检可表现为胆道系统的纤维化改变，累及整个肝内外胆道系统，少数仅累及肝外胆道系统，后期肝实质细胞可受损。组织学上肝内大胆管的改变与肝外胆管所见相似，胆管纤维化呈节段性分布，狭窄与扩张交替出现；肝内小胆管典型改变为胆管周围纤维组织增生，呈同心圆性“洋葱皮样”纤维化，但相对少见[21]。在病理组织学上将PSC可分为4 期。I期：即门静脉期，炎症改变仅仅局限在肝门区，包括淋巴细胞浸润，有时为嗜中性粒细胞向胆管浸润，胆管上皮变性坏死等，可以有不同侧重的表现，还可以出现胆管上皮的血管化和胆管增生；II期：即门静脉周围期，病变发展到肝门周围实质的炎症性改变，出现肝细胞坏死、胆管稀疏和门静脉周围纤维化；III期：即纤维间隔形成期，纤维化及纤维间隔形成及(或)桥接状坏死，肝实质还表现为胆汁性或纤维化所致的碎屑样坏死，伴有铜沉积，胆管严重受损或消失；IV期：即肝硬化期：出现胆汁性肝硬化的所有表现。
虽然肝活检不能诊断PSC，但约有5%的PSC患者为小胆管型PSC，病变仅累及肝内小胆管，此部分患者胆道成像无明显异常发现，肝活检对于诊断胆道影像正常的小胆管型PSC是必需的。
五、诊断标准
由于PSC自然史的高度变异性及缺乏特异性诊断标志物，PSC严格的诊断标准尚未建立。本共识推荐诊断标准为：(1)患者存在胆汁淤积的临床表现及生化学改变；(2)胆道成像具备PSC典型的影像学特征；(3)除外其他因素引起胆汁淤积。若胆道成像未见明显异常发现，但其他原因不能解释的PSC疑诊者，需肝活检进一步确诊或除外小胆管型PSC。
六、鉴别诊断
主要与继发性硬化性胆管炎相鉴别。继发性硬化性胆管炎是一组临床特征与PSC相似，但病因明确的疾病。常见病因包括胆总管结石、胆道手术创伤、反复发作的化脓性胆管炎、肿瘤性疾病(胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊肿和慢性胰腺炎)、肝胆管寄生虫、IgG4相关性胆管炎、缺血性胆管病(如遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎、肝移植相关缺血性胆管炎)、肝动脉插管化疗(主要为5-氟尿嘧啶)、腹部外伤等，少见原因有自身免疫性胰腺炎、胆总管囊肿、肝脏炎性假瘤、组织细胞增生症X、与艾滋病和其他类型的免疫抑制疾病相关的感染性胆管炎、先天性胆管异常或胆道闭锁、囊性纤维化等。特别是PSC患者既往有胆管手术或同时患有胆道结石或肝胆管肿瘤时，两者的鉴别诊断很有难度。仔细的询问病史资料和病程中是否伴有IBD对于鉴别尤为重要。另外还需与其他胆汁淤积性疾病鉴别，如PBC、AIH、药物性肝损伤、慢性活动性肝炎、酒精性肝病等。特别是有些不典型的PSC，血清ALP仅轻度升高，而转氨酶却明显升高，易误诊为AIH。
推荐意见：
1.对于具有胆汁淤积生化学表现的患者，若胆道成像具备PSC典型表现，且除外其他原因所致者可诊断PSC(1A)。
2.对于疑诊PSC患者，应进行胆道成像检查，且首选MRCP(1B)。
3.肝活检对于诊断胆道影像学检查无异常的小胆管型PSC患者是必需的(1B)。
4.对于诊断PSC，肝活检不是必需的，但可以评估疾病的活动度和分期，还可用于协助判断是否重叠其他疾病如AIH等(2B)。
5.对于疑似PSC患者应检测抗线粒体抗体，以除外PBC(2B)。
6.对于疑似PSC患者应至少检测一次血清IgG4，以除外IgG4-SC(2B)。
七、治疗
(一)药物治疗
UDCA是PSC治疗方面研究最广泛的药物[22]。早期非对照的前瞻性研究显示小剂量UDCA可以改善PSC生化学指标、临床症状和组织学表现。1992年Hepatology报道的第一个UDCA的随机对照试验结果显示UDCA (13～15 mg·kg-1·d-1)可以显著改善PSC患者的生化学指标和肝脏组织学表现。随后的临床试验结果显示，小剂量UDCA(10～15 mg·kg-1·d-1)不能改善PSC患者的死亡率、肝移植及胆管相关恶性肿瘤的发生率。高剂量的UDCA(超过28 mg·kg-1·d-1)不但不能令临床获益，而且还增加了不良事件发生的概率，如静脉曲张和需要进行肝脏移植的比例增加，临床预后更加不良。中等剂量的UDCA(17～23 mg·kg-1·d-1)治疗PSC的临床试验结果显示，UDCA可以改善患者肝脏生化学、肝纤维化程度及胆道影像学表现；迄今为止样本量最大的中剂量UDCA治疗PSC的临床试验结果显示，UDCA可以降低肝移植率及死亡率，减少胆管癌发生，但是由于试验纳入样本量不足，其结果未能达到统计学意义[23]。最近的一项临床试验结果显示，停用UDCA后患者的生化学指标显著恶化[24]。由于缺乏改善生存及预后的有力证据，目前欧美的PSC指南均不推荐使用UDCA治疗PSC。鉴于目前肝移植治疗在我国广泛使用尚存在困难，因此本共识建议可以对PSC患者尝试进行UDCA经验性治疗，但不推荐高剂量。
其他已进行临床试验、证实没有明显临床效果或无法改善肝脏生化组织学指标的治疗药物还包括：硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨蝶呤、强的松龙、环孢素A、秋水仙碱、他克莫司、霉酚酸酯、青霉胺、己酮可可碱等。因此上述药物也不推荐用于PSC的药物治疗。
(二)内镜治疗
由于胆汁排出受阻和病原微生物的过度生长，PSC患者易出现频发胆管狭窄和结石。明显的胆管狭窄可致胆道梗阻,造成急性肝功能损伤，甚至迅速发展至肝衰竭。PSC所致的胆道梗阻累及各级胆管树，从微观胆小管到肝外胆管，内镜治疗仅能针对较大的胆管，ERCP适用于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄，可减轻皮肤瘙痒和胆管炎等并发症，并对胆管癌进行早期诊断，改善生存状况。在胆道造影中，显性狭窄的定义为胆总管<1.5 mm或肝管<1.0 mm的狭窄。显性狭窄的发生率在PSC患者中约为10.4%～60%，较为常见，不仅使得诊断变得困难，且常很难区分是良性狭窄或是胆管癌[25-27]。PSC患者主肝胆管狭窄的平均生存期显著低于无主肝胆管狭窄者(13.7对23.0岁)，且前者罹患胆管癌的风险增高。因此通过内镜治疗延缓或减轻PSC主肝胆管狭窄是非常重要的。对于处理严重胆道狭窄的内镜技术尚未建立统一的标准，目前研究多为回顾性的，缺乏前瞻随机对照研究。大部分患者可通过应用ERCP下的球囊扩张术或支架置入术来改善症状。
1. 球囊扩张
球囊扩张是胆道狭窄最基础的内镜治疗方法。回顾性研究结果显示，给予严重狭窄的PSC患者球囊扩张治疗，内镜治疗后生存中位时间为34个月，治疗组生存率明显高于Mayo模型组，治疗组1、3、5年生存率分别为97%、87%和83%，预测值则分别为92%、77%和65%；最常见的并发症为感染，发生率为13%[28]。Stiehl等观察了106例PSC患者，其中52例严重胆管狭窄，所有病例均行球囊扩张，5例另行支架置入，结果显示24例黄疸患者症状全部消退，13例皮肤瘙痒患者12例好转，ERCP相关并发症发生率为8%[29]。内镜球囊扩张可减轻PSC患者的胆管狭窄、缓解临床症状、改善胆汁淤积引起的酶学改变、延长生存期，但仅限于胆道梗阻的进展期PSC患者。
2. 支架置入
常规支架的置入以及联合支架置入相比于单纯球囊扩张而言并无明显优势，反而可增加胆管炎等并发症发作的概率。病例序列分析显示短期支架置入可以改善PSC患者肝脏功能，但是长期支架置入或支架置入联合球囊扩张治疗PSC会增加并发症的风险，且联合治疗的效果与单独球囊扩张无明显差异[28,30]。因此对于主胆管狭窄、伴有明显胆汁淤积或以胆管炎为主要症状的PSC患者，可行ERCP球囊扩张治疗，不建议明显胆管狭窄的PSC患者常规支架置入治疗，只有对于经球囊扩张治疗和胆汁引流效果欠佳患者才考虑胆管支架置入术。短期支架植入可以减少支架闭塞和胆管炎的风险，建议对于有严重狭窄的患者可以使用短期支架改善症状。
ERCP治疗在一定程度上会增加患者胆管炎、胰腺炎、上消化道出血及穿孔等并发症的发病风险，研究报道，PSC 内镜介入治疗早期并发症发生率为4.5%～15.0%，胆管炎发生率为0.7%～8.3%，胰腺炎发生率为1.3%～5.2%，穿孔发生率为0～7.1%[31,32]。有文献指出发生感染的最主要因素是胆管梗阻或引流不畅，可能是由于肠道细菌经切开的乳头或胆肠吻合口通道随各类导管和导丝逆行进入胆道引起胆管炎。行胰管、乳头括约肌切开术患者发生不良事件的危险率高于未进行者，胰管造影和胰管进入导丝也是重要的因素，造影剂的注入和导丝可能导致胰管内动力学改变，使胰管引流受到阻碍从而引起不良事件的发生[33,34]。减少括约肌的损伤和保持胰管引流通畅是预防不良事件的重要方法。对于PSC患者，预防应用抗生素和有效引流能显著减低胆管炎的发生，对支架置入术推荐术前预防性应用抗生素治疗。目前并无前瞻性研究证实最佳的抗生素选择及用量，临床上在术前及术后3～5 d常应用喹诺酮类或头孢菌素类。另外对一些不能有效引流的病例也推荐应用抗生素治疗。尽量少用造影剂也能降低胆管炎并发症。鼻胆管引流适用于胆管壁水肿、炎症或溃疡而引起管腔狭窄，但无严重纤维化、或内镜扩张置管失败的PSC患者。预测哪些患者能从ERCP中受益很难。Duke 大学一项大规模研究结果显示，黄疸和明显胆道狭窄的患者在胆道介入治疗后症状和生化指标明显改善，但症状轻微的患者支架治疗未必能从中获益[35]。内镜医师需充分全面了解PSC的病理病程发展，为患者做出有利的决定，规避不必要的风险。因此建议此类扩张治疗应在经验丰富的内镜中心进行。
虽然多数狭窄为良性的，但在每个PSC和显性狭窄的患者都应考虑胆管癌的可能性。内镜技术检测显性狭窄的良恶性通常包括刷细胞学活检和病理，其检测胆管癌的特异性非常高，但敏感度却低于30%。免疫荧光原位杂交(FISH)可将灵敏度提高至64%，阳性预测值增加至69%。胆道镜可实现胆道可视化和显性狭窄的定向活检，将灵敏度和特异性提高至90%以上。导管内超声也可提高诊断率，但尚未被广泛采用。
(三)经皮治疗
如果ERCP操作失败或无法行ERCP时可行经皮胆管造影治疗。经皮穿刺胆道造影、扩张胆管或放置支架可用于行空肠Roux-en-Y吻合或胃旁路术的PSC患者，也可用于肝内胆管狭窄或狭窄非常紧、不能进行内镜下放置导丝或扩张器时。该治疗耗时，且并发感染、肝动脉损伤、胆道出血及胆汁性腹膜炎等较为常见，经皮放置引流管也可引起患者的不舒适和不耐受，因此经皮治疗通常仅作为ERCP之后的二线方法。当进行经皮治疗时，显性狭窄必须充分扩张，以防止胆汁逆流和经皮胆漏。
(四)外科治疗
姑息性手术适用于非肝硬化的PSC患者，以及肝门或肝外胆管显著狭窄、有明显胆汁淤积或复发性胆管炎、不能经内镜或经皮扩张者。通过胆道重建行胆肠内引流术可使临床症状改善的持续时间延长，缓解黄疸和胆管炎，但也可能会导致胆管炎风险和病死率增加。 但近年来考虑到患者最终仍需接受肝移植，而先前行姑息性胆道手术的患者常使移植手术时间延长、失血较多、术后并发症增加、术后疤痕也增加了肝移植的难度，故对于有条件接受移植的患者不提倡这种手术。
(五)肝移植
在PSC缺少有效治疗措施的情况下，疾病从诊断发展至死亡或进行肝移植的中位时间约为12～18年[36,37]。有症状的PSC患者随访6年后合并肝功能衰竭、胆管癌等可高达41%[38]。对于进展至终末期的PSC患者，肝移植为唯一有效的治疗方法。肝移植后累积1年生存率可达90%～97%，5年生存率为80%～85%。约20%～25%的患者在术后5～10年内复发。有研究表明若不进行二次移植，移植术后复发的PSC平均生存时间为9.1个月[39]。复发与皮质激素抵抗排异、使用OKT3、储存损害、ABO不相容、巨细胞病毒感染等多因素相关。肝移植术后原发病复发、胆管癌发生及肝移植排斥，会影响患者的长期生存率。
肝移植指征与其他病因导致的肝硬化相似，包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等并发症经内科处理疗效不佳，终末期肝病模型(MELD)评分>15分或Child-Pugh积分>10，或符合肝移植标准的合并肝癌患者。目前国际上器官移植中心多应用MELD评分来决定供肝获得的优先等级。MELD评分通过评估胆红素、国际标准化比值和肌酐来客观评估终末期肝病患者的肝功能。MELD评估>14分患者可从肝移植中获益。PSC患者出现以下临床表现时可提高其肝移植的优先等级：①胆管炎反复发作，菌血症发作>2次，脓毒症发作>1次；②胆管癌直径<3 cm且无转移征象；③顽固性皮肤瘙痒。
(六)其他治疗
合并急性细菌性胆管炎的患者应给予针对革兰阴性杆菌、肠球菌、类杆菌和梭状芽胞杆菌有效的广谱抗生素，可选用对胆道有高度渗透性的药物，常用的抗生素如三四代头孢、硝基咪唑类及碳青霉烯类。
PSC患者的皮肤瘙痒症状与其他胆汁淤积性肝病类似，通常在夜间、潮湿的环境中更为严重，热水浴、接触化纤衣物等可诱发，搔抓可能引起皮肤并发症，有时可严重影响患者生活质量。瘙痒的治疗一般依照瘙痒的严重程度而定。轻度瘙痒可应用润肤剂及抗组胺药治疗，中重度瘙痒可应用胆汁酸螯合剂如消胆胺、阿片类药物拮抗剂纳曲酮治疗，上述药物作用不明显时还可酌情选用利福平、苯巴比妥、舍曲林等，血浆置换也可能于一定程度减轻皮肤瘙痒。
PSC晚期常发生脂肪泻和维生素吸收不良综合征，以维生素A、D、E缺乏常见，维生素K缺乏罕见。可对患者进行脂溶性维生素水平的检测，如缺乏可予以相应补充。代谢性骨病是慢性胆汁淤积时常见的并发症，骨质疏松症在胆汁淤积性肝病患者中发病率约为13%～60%。PSC患者的骨密度显著低于正常同龄人群，年龄较大、BMI较低及长期IBD时，骨质疏松症的危险性增加。患者应依据经验给予补充维生素D、钙片、降钙素、二膦酸盐等治疗。具体治疗措施及随访监测可参考《胆汁淤积性肝病诊治共识(2015)》。
推荐意见
7.确诊PSC患者，可尝试使用UDCA治疗(2C)，但不建议给予大剂量UDCA治疗(超过28 mg·kg-1·d-1)(1A)。
8.对于主胆管显著狭窄、伴有明显胆汁淤积和/或以胆管炎为主要症状的PSC患者，可行ERCP球囊扩张治疗以缓解症状(1C)。
9.不建议明显胆管狭窄的PSC患者支架置入常规治疗，严重狭窄患者可采用短期支架(2C)。
10.PSC患者胆管成像显示明显狭窄者，需行ERCP细胞学检查、活检等以排除胆管癌(1C)。
11.PSC患者行ERCP需预防性使用抗生素，以减少胆管炎发生概率(2C)。
12.条件允许的情况下，PSC肝硬化失代偿期患者应优先考虑行肝移植治疗以延长患者生存期(1B)。
八、特殊情况
(一)小胆管PSC
约5%～10%的PSC患者表现为孤立的小胆管病变。患者的胆道造影结果无特异性差异，但临床症状及生化指标提示胆汁淤积表现，疑似诊断小胆管PSC时肝活检是必要的，可具有典型的PSC的组织学改变，即胆管周围“洋葱皮样”向心性纤维组织增生。虽然其胆管造影正常，但仍是一个进展性疾病。有研究认为约5.85%～12%的小胆管PSC患者可能属于疾病的早期阶段或大胆管PSC的轻型变异，日后会进展为经典的大胆管PSC[43]，但该进程的进展风险尚未知，也未见进展为胆管癌的报道。小胆管PSC患者的生存期及肝移植后生存期均高于大胆管PSC，提示其预后相对较好[44]。
(二)儿童PSC
PSC更常见于成人，而非儿童。儿童患病率仅为成人的20%，且很少具备肝移植指征。儿童PSC患者常具有更高的血清转氨酶水平，易同时伴有AIH和硬化性胆管炎，这一现象被称之为“自身免疫性硬化性胆管炎(autoimmune sclerosing cholangitis) ”。由于儿童骨骼生长发育可以出现血清ALP升高，因此可以检测GGT来提示是否有胆汁淤积。由于该群体中胆管癌的发生很罕见，因此可不必进行胆囊癌或胆管癌的常规监测。儿童PSC可具有与成人PSC不同的临床表现，应注意识别伴随发生的AIH，这将对整体治疗方案产生影响(如糖皮质激素或免疫抑制剂的应用)。
(三)PSC-AIH重叠综合征
PSC可与其他自身免疫介导的肝脏疾病并存，主要为与AIH重叠。大约6%～9%的PSC患者合并AIH[45,46]，且多见于儿童及年轻人[47]，临床表现、生化及组织学表现同AIH，胆管造影显示胆管改变与PSC相同。在PSC-AIH重叠综合征中，超过75%的患者可检测到ANA及抗SMA阳性，高于50%的患者出现IgM和IgG水平升高，且通常伴有界面性肝炎[48]。
(四)PSC与IgG4-SC的鉴别诊断
在硬化性胆管炎患者中，越来越多的患者被确诊为IgG4相关的胆管炎。这类疾病的胆管病变的表现类似PSC，也能引起梗阻性黄疸，以血清IgG4水平升高、组织学上胆管壁密集浸润IgG4阳性的浆细胞为特征。IgG4-SC患者常伴发胰腺改变且对激素治疗应答良好，早期诊断治疗对IgG4-SC患者极为重要，明确诊断有助于避免过度治疗甚至不必要的手术。在临床上IgG4-SC患者的胆道影像学表现与PSC、胰腺癌和胆管癌的表现相近、常易混淆，不能单凭影像学表现来鉴别IgG4-SC和上述预后不良的疾病。符合以下4条标准时可诊断IgG4-SC[40]：(1)特征性胆管影像学表现：肝内和/或肝外胆管壁增厚、弥漫或节段性狭窄；(2)升高的血清IgG4水平(≥135 mg/dL)；(3)同时合并自身免疫性胰腺炎，IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化；(4)组织病理学特征性表现：a.标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化，b.IgG4阳性浆细胞的浸润(每高倍视野中IgG4阳性浆细胞>10)，c. 轮辐状纤维化，d.闭塞性静脉炎。需要注意的是，尽管血清IgG4升高是IgG4-SC的特征，但单独血清IgG4水平升高不能作出IgG4-SC的诊断。目前IgG4水平诊断IgG4-SC的敏感性和特异性尚不清楚。总IgG水平(≥1800 mg/dL)和IgG4(≥135 mg/dL)水平增加显示具有相对高的敏感性。但最近有报道一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中血清IgG4亦升高。因此，尽管血清IgG4是诊断IgG4-SC的敏感标志，但不是诊断IgG4-SC的金标准，其他器官的累及是诊断IgG4-SC的重要线索。如果胆道狭窄患者存在无法解释的胰腺疾病，需提高对IgG4-SC的怀疑。但是也有些IgG4-SC患者并没有明显的胰腺疾病的临床或影像学证据，因此，不存在胰腺疾病也不能排除IgG4-SC的诊断。虽然IgG4-SC患者对激素治疗敏感，但对怀疑IgG4-SC的患者使用激素诊断性治疗仍是危险的，应在激素治疗之前尽量排除恶性肿瘤的可能。在许多患者中，能够得到超声内镜指导下的胰腺活检标本有助于在开始激素治疗之前证实IgG4-SC的诊断。对IgG4-SC的诊断是需要结合组织学、影像学、血清学、其他器官累及的表现和对激素治疗的反应等多个方面的特征综合做出的。
PSC和IgG4-SC虽皆属于胆汁淤积性肝病，临床表现、影像表现等有诸多相似相近之处，但仍有着各自独特的特点，鉴别二者目的在于患者的治疗、并发症及预后等存在差异，甚至可以避免不必要的手术。IgG4-SC更多见于老年人(平均年龄62岁)，主要因梗阻性黄疸就诊[41]，大部分患者没有严重的腹痛，其他器官受累时有相应表现如唾液腺肿大等。大多数PSC患者会合并IBD，而仅有0～6%的IgG4-SC并发此病，PSC一般也不伴有胰腺病变，而IgG4-SC的患者却常常合并其他IgG4相关的疾病，如高达92%的IgG4-SC会有胰腺受累的相应表现，还常并发硬化性泪腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纤维化等。约10%～30%的PSC患者可能发展为胆管癌，而迄今尚未有IgG4-SC患者并发胆管癌的病例报道[42]。血清生化学检验上，PSC和IgG4-SC都以胆汁淤积指标(ALP、胆红素)异常为表现，但绝大部分IgG4-SC患者血清中可检测出高水平的IgG4，少部分IgG4-SC患者最初IgG4水平尚未升高但在随访期间IgG4水平也逐渐攀升；IgG4-SC患者中CA199水平也可升高，但一般不超过100 IU/mL，而在PSC患者中，CA199的升高往往预示可能并发胆管癌。影像学上有报道节段性狭窄、胆总管低位狭窄在IgG4-SC中比PSC更常见，相反，带状狭窄、串珠样改变提示PSC而不是IgG4-SC，但单纯依靠胆管造影仍难以鉴别，还应结合其他临床表现，如IgG4-SC患者常有弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄的影像学表现，或激素治疗后复查发现狭窄明显改观，则可提示IgG4-SC的可能。而IgG4-SC的肝脏病理学表现主要为胆管壁的IgG4阳性浆细胞的大量浸润和轮辐状纤维化；IgG4免疫染色显示IgG4-SC的IgG4阳性细胞>10个/高倍视野，虽然PSC患者也可有汇管区胆管和肝外胆管的IgG4阳性细胞浸润，但浸润程度明显低于IgG4-SC患者，IgG4阳性细胞<10个/高倍视野。在对治疗的反应及预后方面，IgG4-SC患者对激素治疗敏感，预后相对较好，而PSC对激素和其他免疫抑制剂均疗效欠佳。
因此对于PSC患者应建议检测IgG4水平，对于显著升高者，应考虑是否有IgG4-SC的存在。肝组织活检可以明确有无典型的淋巴浆细胞浸润，可考虑是否给予免疫抑制剂治疗，尤其是血清转氨酶显著升高者。
(五)PSC与IBD
PSC与IBD间存在密切关系，尤其以UC为主，PSC患者合并UC可高达70%～86%。由于结肠黏膜虽然在病理诊断中存在结肠炎，但在内镜检查中可表现为正常，因此病理学家认为PSC患者IBD的发病率可能被低估，因此建议对PSC患者应进行常规结肠组织活检。UC患者中PSC的患病率为2.4%～7.4%[49]。从IBD被诊断到之后出现PSC的中位时间为6.9年[50]。因多数PSC患者合并有IBD，因此患者出现结肠出血时需鉴别是否因IBD引起还是门静脉高压所致。PSC患者中的IBD临床表现较为独特，相较于无PSC的IBD患者而言常无明显症状或症状轻微，直肠出血较为罕见，常表现为直肠豁免，好发于右侧结肠及横结肠，且反流性回肠炎较为常见[51,52]。患者可能会长时间处于无症状期，或者存在一个相对静态过程。近期一项基于579例PSC患者的研究中发现约2/3患有IBD，其中75%为UC，全结肠炎比左侧结肠炎或直肠炎更为常见[53]。还有研究发现，伴发IBD的PSC患者其年龄低于不伴发IBD者，前者更易并发恶性肿瘤、更需要肝移植、更易死亡，提示IBD可能影响PSC预后。
(六)PSC与肝胆肿瘤、结肠肿瘤
PSC患者更易患各种肝胆恶性肿瘤，其中以胆管癌为主。约3.3%～36.4%PSC患者发展为胆管癌。与无PSC患者相比，其风险升高数百倍。胆管癌的发病与地域有关，研究表明欧洲南部和亚洲地区不仅胆管癌的发病率较低，结肠癌和胆囊癌的发病率也较肝移植地区低[54,55]。还有研究认为吸烟和酗酒可能增加风险，但目前证据不足。患者进展为胆管癌的危险因素目前尚不明确[56]。CA199可用于预测胆管癌，但价值有限。细胞刷检特异性高，但灵敏度低。PET-CT因价格昂贵，临床应用普遍性差。因此建议对所有PSC患者可每6～12个月行超声或CT、MRI及CA199检查来筛查胆管癌。PSC患者胆囊癌的风险也明显升高，因此对于PSC患者及胆囊息肉超过1 cm者可行胆囊切除，以预防胆囊癌的发生。PSC合并IBD患者出现结肠癌风险明显增加，因此建议此类患者每年复查结肠镜活检以监测肿瘤。近期有学者通过对784例诊断PSC合并IBD的45岁以下患者进行回顾性研究发现，仅有10例(1.3%)在随访期间发现结肠肿瘤，故认为对于PSC合并IBD但年龄在45岁以下者无需每年进行结肠镜检查[57]。
推荐意见
13.对于确诊PSC的患者，建议行结肠镜检查并活检评估结肠炎情况(1B);伴发结肠炎者，建议每年复查一次结肠镜检查(2B)，无结肠炎表现者每3～5年复查一次(2C)。
14.每6个月～1年对PSC患者行影像学及CA199检查以筛查肝胆管恶性肿瘤(2D)。
(九)总结和展望
虽然PSC在临床上越来越被认识，但是目前PSC的诊断、治疗仍存在不少困难。PSC的发病机制仍未能明确；目前尚无法在影像学出现胆管狭窄前早期诊断PSC；药物治疗方面UDCA是目前研究最广泛的PSC治疗药物，但是其疗效有待大规模临床试验及长期随访进一步验证；内镜下治疗虽然对于患者胆道梗阻及鉴别胆道恶性肿瘤具有作用，但内镜治疗的效果仍需要更多的随机对照临床试验进一步确定；肝移植是目前治疗肝硬化失代偿期PSC的有效手段，但仍有部分PSC患者肝移植术后复发，如何预防移植术后复发尚未解决。本共识基于PSC的研究进展结合我国国情给出相应的推荐意见，希望本疾病能引起我国医务工作者的重视，并结合我国PSC患者特点开展临床试验，为PSC的诊治提供高质量证据。
1 Lindkvist B, Benito de Valle M, Gullberg B, et al. Incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis in a defined adult population in Sweden. Hepatology, 2010,52:571-577.
2 Bambha K, Kim WR, Talwalkar J, et al. Incidence, clinical spectrum,and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community. Gastroenterology, 2003,125:1364-1369.
3 Kaplan GG, Laupland KB, Butzner D, et al. The burden of large and small duct primary sclerosing cholangitis in adults and children: a population-based analysis. Am J Gastroenterol, 2007,102:1042-1049.
4 Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: a systematic review. J Hepatol, 2012,56: 1181-1188.
5 Molodecky NA, Kareemi H, Parab R, et al. Incidence of primary sclerosing cholangitis: a systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2011,53:1590-1599.
6 Kochhar R，Goenka MK，Das K，et al.Primary sclerosing cholangitis: an experience from India. J Gastroenterol Hepatol，1996，11:429-433.
7 Kingham JG，Kochar N，Gravenor MB. Incidence，clinical patterns，and outcomes of primary sclerosing cholangitis in South Wales，United Kingdom. Gastroenterology，2004，126:1929-1930.
8 Ang TL，Fock KM，Ng TM，et al. Clinical profile of primary sclerosing cholangitis in Singapore. J Gastroenterol Hepatol，2002，17:908-913.
9 Takikawa H, Takamori Y, Tanaka A, et al. Analysis of 388 cases of primary sclerosing cholangitis in Janpan; Presence of subgroup without pancreatic involvement in older patients. Hepatol Res, 2004, 29:153-159.
10 Benito de Valle M, Rahman M, Lindkvist B,et al. Factors that reduce health-related quality of life in patients with primary sclerosing cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012,10: 769-775.
11 Tischendorf JJ, Hecker H, Kruger M, et al. Characterization, outcome, and prognosis in 273 patients with primary sclerosing cholangitis: a single center study. Am J Gastroenterol, 2007,102: 107-114.
12 Stanich PP, Bjornsson E, Gossard AA, et al. Alkaline phosphatase normalization is associated with better prognosis in primary sclerosing cholangitis. Dig Liver Dis, 2011,43:309-313.
13 Mendes FD, Jorgensen R, Keach J, et al. Elevated serum IgG4 concentration in patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol, 2006, 101: 2070-2075.
14 Schulte-Pelkum J, Radice A, Norman GL, et al. Novel clinical and diagnostic aspects of antineutrophil cytoplasmic antibodies. J Immunol Res,2014,2014:185416.
15 Plevy S. Do serological markers and cytokines determine the indeterminate? J Clin Gastroenterol,2004,38:S51-356.
16 Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, et al. Complications of endoscopic biliary sphincterotomy. N Engl J Med,1996,335:909-918.
17 Bangarulingam SY, Gossard AA, Petersen BT, et al. Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography inprimary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol, 2009,104:855-860.
18 Moff SL, Kamel IR, Eustace J, et al. Diagnosis of primary sclerosing cholangitis: a blinded comparative study using magnetic resonance cholangiography and endoscopic retrograde cholangiography. Gastrointest Endosc, 2006,64:219-223
19 Dave M, Elmunzer BJ, Dwamena BA, et al. Primary sclerosing cholangitis: meta-analysis of diagnostic performance of MR cholangiopancreatography. Radiology,2010,256: 387-396.
20 Berstad AE, Aabakken L, Smith HJ, et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance and endoscopic retrograde cholangiography in primary sclerosing cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4:514-520.
21 Portmann B, Zen Y. Inflammatory disease of the bile ducts-cholangiopathies: liver biopsy challenge and clinicopathological correlation. Histopathology,2012,60:236-248.
22 Tabibian JH1, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: if withdrawal is bad, then administration is good (right?). Hepatology,2014,60:785-788.
23 Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology, 2005,129:1464-1472.
24 Wunsch E, Trottier J, Milkiewicz M, et al. Prospective evaluation of ursodeoxycholic acid withdrawal in patients with primary sclerosing cholangitis. Hepatology,2014,60:931-940.
25 Kaya M, Petersen BT, Angulo P, et al. Balloon dilation compared to stenting of dominant strictures in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol,2001,96:1059-1066.
26 Aljiffry M, Renfrew PD, Walsh MJ,et al. Analytical review of diagnosis and treatment strategies for dominant bile duct strictures in patients with primary sclerosing cholangitis. HPB (Oxford),2011,13: 79-90.
27 Chapman MH, Webster GJ, Bannoo S,et al. Cholangiocarcinoma and dominant strictures in patients with primary sclerosing cholangitis: a 25-year single-centre experience. Eur J Gastroenterol Hepatol,2012,24: 1051-1058.
28 Baluyut AR, Sherman S, Lehman GA, et al. Impact of endoscopic therapy on the survival of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastrointest Endosc,2001,53:308-312.
29 Stiehl A, Rudolph G, Kloters -Plachky P, et al. Development of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid: outcome after endoscopic treatment. J Hepatol,2002,36:151-156.
30 van Milligen de Wit AW, van Bracht J, Rauws EA, et al. Endoscopic stent therapy for dominant extrahepatic bile duct strictures in primary sclerosing cholangitis. Gastroin test Endosc,1996,44:293-299.
31 Andriulli A, Loperfido S, Napolitano G, et al. Incidence rates of post-ERCP complications: a systematic survey of prospective studies. Am J Gastroenterol,2007,102:1781-1788.
32 Heif M，Yen RD, Shan RJ. ERCP with probe-based confocal laser endomicroscopy for the evaluation of dominant biliary stenoses in primary sclerosing cholangitis patients．Dig Dis Sci，2013，58：2068-2074.
33 Kim JH，Byun JH，Lee SJ，et al. Differential diagnosis of sclerosing cholangitis with autoimmune pancreatitis and periductal infiltrating cancer in the common bile duct at dynamic CT，endoscopic retrograde cholangiography and MR cholangiography．Eur Radiol，2012，22：2502-2513
34 Kato T，Komorf A,Bae SK，et al. Concurrent systemic AA amyloidosis can discriminate primary sclerosing cholangitis from IgG4-associated cholangitis．World J Gastroenterol,2012,18：192-196.
35 Enns R, Eloubeidi MA, Mergener K, et al.Predictors of successful clinical and laboratory outcomes in patients with primary sclerosing cholangitis undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Can J Gastroenterol,2003,17:243-248.
36 Yimam KK, Bowlus CL. Diagnosis and classification of primary sclerosing cholangitis. Autoimmun Rev,2014,13:445-450.
37 Ponsioen CY, Vrouenraets SM, Prawirodirdjo W,et al. Natural history of primary sclerosing cholangitis and prognostic value of cholangiography in a Dutch population. Gut, 2002,51: 562-566.
38 Kingham JG, Kochar N, Gravenor MB. Incidence, clinical patterns and outcomes of primary sclerosing cholangitis in South Wales, United Kingdom. GastroenteroIogy,2004,126: 1929-1930.
39 Campsen J, Zimmerman MA, Trotter JF,et al. Clinically recurrent primary sclerosing cholangitis following liver transplantation: a time course. Liver Transpl,2008,14:181-185.
40 Hirotaka O, Kazuichi O, Hirohito T, et al. Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012. J Japan Biliary Association,2012,26: 59-63.
41 Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology,2008,134: 706-715.
42 Webster GJ, Pereira SP, Chapman RW, et al. Autoimmune pancreatitis/ IgG4-associated cholangitis and primary sclerosing cholangitis-overlapping or separate diseases? J Hepatol, 2009,51: 398-402.
43 Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Hepatology,2002,35:1494-1500.
44 Boonstra K, Weersma RK, van Erpecum KJ,et al. Population-based epidemiology,malignancy risk, and outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology, 2013,58:2045-2055.
45 Kaya M，Angulo P，Lindor KD. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis:an evaluation of a modifiescoring system. J Hepatol，2000，33:537-542.
46 Vanbuuren HR，VanHoogstraten HJE，Terkivatan T，et al. High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis． J Hepatol，2000，33:543-548.
47 AlChalabi T，Portmann BC，Berna LW，et al. Autoimmune hepatitis overlap syndromes:an evaluation of treatment response，long -term outcome and survival. Aliment Pharmacol Ther，2008，28:209-220.
48 Boberg KM, Fausa O, Haaland T, et al.Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology,1996,23:1369-1376.
49 Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P,et al. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol, 2001,96:1116-1122.
50 Claessen MM,Vleggaar FP,Tytgat KM,et al. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol,2009,50: 158-164.
51 Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD,et al. Primary sclerosing cholangitis. Lancet, 2013,382: 1587-1599.
52 Nakazawa T, Naitoh I, Hayashi K,et al.Inflammatory bowel disease of primary sclerosing cholangitis: a distinct entity? World J Gastroenterol,2014,20:3245-3254.
53 Boonstra K, van Erpecum KJ, van Nieuwkerk KM, et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18: 2270-2276.
54 Karlsen TH，Schrump FE，Boberg KM. Gallbladder polyps in primary sclerosing cholangitis:not so benign． Curr Opin Gastroenterol，2008，24:395-399.
55 Soetikno RM，Lin OS，Heidenreich PA，et al. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primarys clerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis．Gastrointest Endosc，2002，56:48-54.
56 Burak K, Angulo P, Pasha TM,et al. Incidence and risk factors for cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol,2004,99: 523-526.
57 Imam MH，Thackeray EW，Lindor KD．Colonic neoplasia in young patienls with inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis．Colorectal Dis，2013，15：198-203.
(本文编辑：钱燕)
韩英，710032 西安 第四军医大学西京消化病医院，Email：hanying@fmmu.edu.cn
2015-10-28)
