“砒霜疗法”治愈白血病

方达

砒霜历来被视为剧毒物质，口服砒霜治疗癌症仿佛武侠小说中“以毒攻毒”的情节。但不久前，由中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院研究员陈赛娟牵头完成的“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目荣获上海自然科学特等奖。陈赛娟团队的工作在国际上产生很大影响，美国血液界将其称之为“上海方案”。

据媒体报道，陈赛娟团队的研究成果广泛应用于世界多个血液中心，挽救了成千上万患者的生命，是肿瘤治疗史上的成功典范。其协同靶向治疗方法主要是用全反式维甲酸和三氧化二砷，辅以化疗，前者是维生素A的衍生物，没有化疗副作用，后者就是人们常说的“砒霜疗法”。

砒霜治癌早有先例

白血病俗称“血癌”，是严重威胁人类健康的造血系统恶性疾病。白血病大致可分为急性和慢性，急性白血病又可分成急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。

陈赛娟告诉记者，儿童的白血病以急性淋巴细胞白血病为主，成人则以髓细胞白血病为主要类型。她的团队研究的对象主要集中在髓系白血病领域，尤其针对其中的急性早幼粒细胞白血病（APL）的研究取得了重大突破。

APL曾被认为是最为凶险的一类白血病，病人病发时常常能够自己走进医院，却会在极短时间内被家人目送着“离开”。传统化疗对APL治疗效果在杀死白血病细胞的同时，也会对正常细胞造成极大杀伤力，病人往往在接受化疗后会产生严重出血，而导致早期死亡。APL的5年存活率曾一度只有10%—15%。

十余年来，陈赛娟团队致力于白血病发病原理和靶向治疗研究，其最突出研究成果是首创砷剂（俗称砒霜）联合全反式维甲酸协同靶向治疗APL，使其成为第一个可基本治愈的急性髓系白血病。其团队在世界知名的学术期刊上发表了57篇SCI论文，并先后入选2010年及2012年中国科学十大进展。

正如一些专家所言，这从根本上改变了恶性肿瘤是不治之症的观念，使最凶险的APL实现了从高死亡率向高治愈率的转变，为其他类型白血病及实体瘤治疗学研究提供了良好思路，并将协同靶向治疗思路进一步扩展至其他类型白血病乃至实体瘤，也为国际转化医学研究提供了成功典范。

“这种早幼粒白血病细胞里有一种促凝物质。”陈赛娟告诉记者，国家发展改革委2013年批复在上海建立第一个国家转化医学中心，并对全国进行了布局，其他四个分别设在北京（两个）、西安和四川等地。首个转化医学国家重大科技基础设施落户上海交通大学医学院附属瑞金医院，陈赛娟是国家转化医学中心（上海）主任。

据悉，为完成这一重大任务，在上海市及上海交通大学和医学院支持下，启动了系统生物医学协同创新中心的培育和运行，以创新体制机制，整合在沪高校和国家科研所的优势资源和科研队伍，力争为慢性复杂性疾病防治，丰富精准医学内涵，推动我国转化医学的发展和促进医药生物技术产业水平的提升。

其实，砒霜是一味古老的矿物类中药，其功效用法最早见于北宋开宝年间的《开宝本草》以及《本草行义》：“疗诸疟，风痰在胸膈，可作吐药，不可久服，伤人。”《本草纲目》中也有记载。 砒霜是细胞原浆毒物质，可抑制癌细胞氧化过程，有资料显示，早在一百多年前砒霜就用于白血病治疗。

而香港大学医学院早几年也曾公布过最新研究成果：口服适当剂量的三氧化二砷（俗称砒霜），对血癌确有显著疗效，已有超过100位血癌病人服药后康复和痊愈。港大研究小组成员邝沃林教授也曾表示，口服三氧化二砷除对白血病（俗称血癌）有特殊疗效外，亦可应用于淋巴癌和多发性骨髓瘤等癌症治疗。目前，由港大研制的口服三氧化二砷制剂已成功取得美国国家专利，并成为首个完全由香港研发的处方药物，未来将在全球推广应用，“成为香港医学史上一个重要的里程碑”。

参与新药研发的香港大学医学院内科学系血液肿瘤科讲座教授邝沃林曾告诉记者，在香港玛丽医院内科学系，早在上世纪中期就已使用口服砒霜来治疗疾病。但随着其他“新药物的出现，砒霜反而慢慢被取代，而被遗忘了将近半个世纪”。

到了1998年，哈尔滨和上海相继出现运用静脉注射砒霜以治疗急性粒子性白血病的成功个案。“1998年起，研究小组重新开始研究口服砒霜应用于血癌治疗。”邝沃林介绍，“其实砒霜一直是全球公认的治疗早幼粒白血病复发的最佳药物，但以往一直采用静脉注射方式，口服砒霜成为医学研究上的空白地带。”

由于香港有使用砒霜的历史经验，港大研究人员翻查了储存在香港医学博物馆的病人数据，以便决定口服砒霜的分量和安全度。经过两年多的试验，2000年，港大研究小组成功研发出了安全的口服砒霜，并应用于临床血癌治疗研究。

砒霜治疗白血病5年生存率90%

陈赛娟告诉记者，20世纪70年代以前，“APL的治疗方法主要是用化疗，这种病死亡率较高。”

陈赛娟团队的协同靶向治疗的方法，主要是用全反式维甲酸和三氧化二砷，辅以化疗，前者是维生素A的衍生物，没有化疗的副作用，后者就是人们常说的“砒霜”。

“应用全反式维甲酸治疗APL，完全缓解率显著增高，而且没有化疗的副作用。”陈赛娟说这也存在一个问题，那就是复发率较高，常在一两年内复发。而到了20世纪90年代，他们与哈尔滨医科大学合作，发现对维甲酸和化疗耐药的APL复发的病人应用三氧化二砷的话，完全缓解率可达到90%以上。“用中医的理论解释，那就是‘以毒攻毒。”

陈赛娟告诉记者，从分子水平研究证实，砷剂是使APL的致癌靶蛋白PML-RAR发生降解，联合靶向治疗策略是不同的药物从不同的途径发挥协同作用，这是产生治疗效果的基础，使APL成为第一个可被治愈的急性髓细胞白血病的亚型。

“通过对85例APL初发病人联合用药随访7年的研究，表明5年无病生存率达到90%以上。”陈赛娟说“治愈”的标准是指5年无病生存率，即停止治疗后5年以上，复发显著减少。

相较于陈赛娟团队的“砒霜治疗”，之前也曾有报道，针对早幼粒白血病的治疗，传统疗法是先注射砒霜，再实施骨髓移植才可根治病情，但费用昂贵，骨髓移植需要配对，更是耗时费力。港大医学院内科学系血液肿瘤科讲座教授邝沃林称，“与静脉注射相比，口服砒霜病人无须住院，剂量容易调整，毒性温和，可长年使用，而且价格低廉，可大量节省医疗开支。”

港大研究小组还经临床发现，口服砒霜是非常安全的药物。若剂量适当，砒霜的潜在毒性会被解除，尤其是对心脏的副作用可大大降低。“我们曾对56名早幼粒白血病复发患者使用口服砒霜治理，其中98%获得痊愈，由于可长期服用，患者5年存活率达90%。”

每个明天都是另一座险峰

如今，陈赛娟和她的团队研究出的“上海方案”已广泛运用于世界各地，挽救了成千上万白血病患者的生命，这也为其他类型白血病乃至肿瘤治疗提供了良好的思路和典范。对此，陈赛娟说科研的道路永无止境，“上海方案”仿佛就是一扇通往新世界的大门，APL协同靶向治疗的成功是否也可以拓展到其他类型的白血病领域？是此后他们一直在思考的问题。

但面对强手如林的国际竞争，近年来，她和她的团队从临床导向问题出发，运用分子生物学的方法，经过不懈努力，不断探索，在其他类型髓系白血病发病原理和靶向治疗研究方面亦取得一系列重要研究成果，其中包括，通过对中国人急性髓细胞白血病（AML）大样本的筛查和验证，揭示了一组可用于白血病诊断、分型、预后的分子标志，为发展针对APL以外类型AML的靶向治疗提供了潜在靶标。并运用现代医药研究技术阐释了中药复方黄黛片不同成分配伍所产生的协同作用，还发现中药提取物冬凌草甲素能够靶向治疗急性髓细胞白血病M2b型，并揭示了作用的分子机制。“这些研究成果，也被国际同行广泛引证。”

之前，也曾有媒体报道，由于在急性早幼粒细胞白血病研究中取得原创性成果及开发全新疗法，中国工程院院士王振义和中国科学院院士陈竺也在美国领取过由全美癌症研究基金会颁发的第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。两位科学家同样是将砒霜与西药结合起来用于治疗白血病。这种联合疗法，目前是全世界急性早幼粒细胞白血病的标准疗法。因此，陈赛娟向记者表示，目前还有更多白血病类型和实体肿瘤仍无有效治疗手段，诸多慢性复杂性疾病，正日益成为我国社会的主要疾病负担。“每一个明天，都是科学家们的另一座险峰。”