神经降压素对胃肠道消化和动力作用的研究进展

栗宏斐综述 陈继红，罗和生审校



综 述

神经降压素对胃肠道消化和动力作用的研究进展

栗宏斐综述 陈继红，罗和生审校

神经降压素(NT)；脑—肠肽；消化吸收；肠道动力

神经降压素(neurotensin, NT)由中枢神经系统和胃肠道合成并分泌，故又称之为“脑—肠肽”，在大脑和胃肠道发挥其重要的协调作用。NT通过结合特异性受体直接或间接作用于神经、上皮细胞、免疫和炎性反应系统，从而与其他调控物质如组胺、P物质和生长抑素等共同参与胃肠道消化、运动、炎性反应[1]以及肿瘤[2]发生的调节。现对NT在胃肠道消化和动力方面的作用做了总结，并阐述其可能作用机制。

1 NT概述及其受体

1.1 NT在胃肠道的表达 1973年, 美国生理学家Leeman等从牛的下丘脑提纯P物质时发现另一种生物活性物质先于P物质被洗脱。这种物质能使小鼠的毛细血管通透性增高, 使皮肤血管扩张及血压下降, 但不能像P物质那样增加小鼠的唾液分泌。由于这种物质位于神经组织, 又有降血压的作用, 故称为神经降压素。随后发现NT 也存在于人和其他哺乳动物的肠道中, 是一种脑肠肽。1975年经Carraway等[3]确定NT为由13个氨基酸残基组成的直链多肽，分别为谷—亮—酪—谷—门—赖—脯—精—精—脯—酪—异亮—亮—OH。

NT作为重要的脑—肠肽，主要(85%)分布在肠道神经内分泌细胞，少部分(10%)分布在下丘脑突出囊泡中。在肠道中，NT主要分布于空肠—回肠，少量分布于食管、胃、十二指肠及结肠，产生NT的细胞称为N细胞，电镜下发现其主要分布在空肠和回肠的上皮层[4]，其胞质中含有致密的颗粒，故推测NT主要储存于这些颗粒中，作为神经递质，通过外分泌的形式释放出来,大量证据表明，储存的NT在各种生理病理过程中被迅速释放出来，从而调节肠道功能。

1.2 NT受体及其在胃肠道的表达 现已知NT有3个受体(NTR1、NTR2、NTR3),均识别C端8～13氨基酸片段，但其介导NT产生的功能却各不相同，其中NTR1在中枢和外周系统发挥的功能最突出。人类NTR1基因位于20号染色体的长臂端(20q13)，且与大鼠的NTR1基因有84%的相似性[5]，荧光显微镜显示：其受体主要分布于中枢神经系统(10%)和胃肠道的空肠和回肠中(90%)，在正常成人结肠上皮中分布量较少，仅存在于婴儿中[6]，而在活动或非活动性结肠炎上皮细胞中表达增加，且发现在IBD患者结肠上皮细胞中，其表达与结肠病变程度如炎性—异性增生—肿瘤呈一致改变[7]；研究发现，NTR1还表达于小鼠、大鼠和人类结肠和胰腺腺癌细胞中，有望成为肿瘤的治疗靶点[8]。NTR2主要分布于大脑组织[9]；而NTR3分布于许多外周组织和细胞中，后两者均无肠道生理调节作用。各NT受体在外周组织的分布见表1。

表1 NT各受体在外周组织(除中枢神经系统)的分布

由于其调节中枢神经系统与外周联系的重要作用，NT已广泛用于各种科研实验，其激动剂和抑制剂如JMV-449、NT69L、PD149163和SR142948A已经被用于神经疾病、精神疾病、疼痛、肿瘤和代谢性疾病如肥胖症中[10～15]。

2 NT对消化吸收和食欲的作用

2.1 NT对消化功能的调节 NT主要参与小肠的分泌和吸收，对结肠的作用次之。首先，NT通过作用于NTR1，可对冷刺激引起的胃黏膜损伤起到保护作用，同时能够抑制胃泌素刺激的胃酸分泌[16]；且最新研究发现，NT可作用于脑内负责胃肠道功能的大麻素受体1(CB1受体)，起到保护胃肠道黏膜的作用。实验表明，通过外周(静脉给药)和中枢(脑室内给药)途径，NT可使酸和酒精引起的胃黏膜损伤逐渐愈合，并呈现剂量依赖性，故可对消化性溃疡的治疗提供新的思路[17]；其次，许多物质如食物成分都会刺激小肠分泌NT，但油酸对NT分泌的刺激作用最强[18]。在小肠头端，脂肪水解作用以及产生的长链脂肪酸(C18s)是关键刺激因素，它介导了缩胆囊素(CCK)的释放，从而也促进了依赖CCK的NT分泌；而在小肠末端，C18s则直接刺激NT释放[19]。同时，随着脂质和胆酸吸收的增加，机体会减CCK少和NT的释放，即负反馈调节；脂肪刺激分泌的NT，会增加小肠局部血流量,上皮细胞增殖[20]和胰腺的外分泌功能，促进胰脂肪酶分泌，从而促进肠道的吸收功能；此外，动物实验表明，NT能增强胆囊环形平滑肌收缩，从而促进胆汁排出，且此作用不能被其受体阻滞剂SR-48692、TTX及阿托品阻断，但可被钙离子拮抗剂硝苯地平部分阻断(30%)，提示NT可通过直接兴奋平滑肌钙离子通道促进胆囊平滑肌收缩来发挥促进胆汁排出功能[21]；NT还参与了胆汁的肝—肠循环，促进胆汁从肝脏分泌和在回肠的吸收，这些因素都有利于肠道消化吸收功能和维持脂质的代谢稳态；最后，NT还能促进胃肠道液体和电解质的分泌，在回肠，NT能促进钠、钾离子和神经元介导的氯化物分泌；在结肠，NT也能刺激氯化物的分泌，并且表现为年龄依赖性，同时与磷脂酶C和酪氨酸酶的活性有关[22]。

2.2 NT对食欲的作用 在中枢水平，NT通过脑—肠轴参与脂质相关性食欲和体质量的调节。NT类似于瘦素，介导厌食反应，通过影响脂质摄取来影响食欲和体质量。下丘脑中的NT神经元是瘦素信号通路的靶点，实验表明，瘦素可通过磷酸二酯酶-3B(PDE3B)途径激活NT神经元，发挥其厌食效应，同时NT受体拮抗剂可抑制瘦素的厌食反应[23]，NTR1敲除鼠缺陷瘦素依赖性的厌食反应[24]，且腹膜内或脑室内注射NT能迅速抑制进食[25]，因此，下丘脑中NT浓度可能是影响食欲的参数之一。

3 NT与胃肠道动力

3.1 NT对小肠动力的作用 上文已述，脂质是小肠分泌NT的主要刺激物，所以推测NT对肠道动力的影响类似于脂质对肠道动力的影响。首先，NT可抑制胃和十二指肠的动力，减慢胃排空，减弱胃窦和十二指肠的收缩以及抑制幽门的开放，其抑制剂SR-48692促进胃排空可证明这一点[26]；同时改变十二指肠和空肠上段的运动模式，延长了十二指肠和空肠上端移行性运动复合波(MMC)发生的间隔时间，且代之为不规律的运动波；有学者研究进一步表明，NT对大鼠十二指肠的运动模式有双重作用，低剂量(1～10 pmol/L)显示舒张作用，腔内压下降；而高剂量(1 pmol/L～1 μmol/L)则促进其收缩，使腔内压上升。二者都呈现剂量依赖性，同时不能被神经阻断剂TTX所阻断[27]。同时，Pellissier等[28]的实验表明，NT是通过外周组织作用于受体发挥其调节机制，因为只有静脉注射才能产生对小肠的双重调节作用，而脑室内注射无效，其受体拮抗剂SR-48692也只有通过静脉注射途径才能起到拮抗作用。

3.2 NT对结肠动力的作用 实验表明，外周的NT能显著增强狗结肠的运动反射，而且此作用不依赖于迷走神经，小剂量NT可使小鼠尾端结肠产生非胆碱能的神经源性收缩运动，但大剂量可产生双重作用：短暂舒张后迅速出现肌源性收缩；大鼠实验也表明NT可使头端结肠环形肌和纵行肌产生强烈收缩并伴随高频振幅，且呈现剂量依赖性[29]；同时静脉注射可增加近端和远端结肠的峰电位频率，而脑室内注射则没有任何作用[30]；有实验也证明NT能增强降结肠和直肠的顺应性，但对内脏高反应性无作用[31]。本课题组在前期对结肠运动模式研究的基础上[32]，拟对NT对大鼠结肠运动模式的作用做进一步探究。

3.3 NT对肠道综合作用的机制 首先，NT作用于胆碱能受体，对小肠和结肠的直接性肌源性作用，独立于肠内神经系统和自主神经系统；其次，在结肠，NT与受体1结合通过作用于L型电压依赖性钙通道，促进钙离子内流，从而引发结肠平滑肌的收缩运动。最新小鼠小肠实验发现，NTR1受体存在于胃肠道起搏细胞—Cajal间质细胞(ICC)中，NT 作用于NTR1，激活细胞内钙离子通道，引起钙离子内流，从而激活细胞内非选择性阳离子通道，引起细胞膜强烈的内向电流，介导起搏电流的产生，因此，NT通过作用于ICC，对小肠平滑肌的收缩运动及节律起着重要的调节作用[33]；其次，NT作用于交感神经系统，通过促进突触释放去甲肾上腺素，从而部分抑制了产生MMC的胆碱能活性，从而抑制了小肠收缩运动；同时，NT与其他与肠道动力相关的神经肽共同作用，如P物质和蛙皮素，而且可能产生二次分泌肠道动力相关性激素，如生长抑素、组胺，且生长抑素和NT在小肠内可形成负反馈调节。这些因素共同参与NT对肠道动力的调节作用。

总之，NT对胃肠道动力的作用与其在消化方面作用一致。在小肠，食物需要消化，NT减慢食物传导，同时促进物质水解和吸收；相反在结肠，NT能增加其收缩频率，从而促进结肠排空，这就是使得肠腔运动得以平衡。

4 小 结

综上所述，由于NT及其受体广泛分布于中枢、外周神经系统和胃肠道中，故NT作为脑—肠肽，作用于免疫、炎性因子、上皮和神经细胞，从而综合调节消化道功能，同时NT对肠道炎性反应及肿瘤的发生也有重要作用，还需进一步总结，且其内在机制还待继续深入研究，如NT对结肠动力的作用，从而能促进NT及其受体激动剂、拮抗剂对临床疾病治疗作用的研发。

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国家自然科学基金面上项目(No.81170349)

430060 武汉大学人民医院消化内科

陈继红，Email：chenjihong2@medmail.com.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.029

2015-01-07)