依折麦布治疗早期糖尿病肾病合并动脉粥样硬化患者38例疗效观察

刘俊伏，刘爽，代洪燕，赵勇军



临床研究

依折麦布治疗早期糖尿病肾病合并动脉粥样硬化患者38例疗效观察

刘俊伏，刘爽，代洪燕，赵勇军

目的 观察依折麦布对早期糖尿病肾病合并动脉粥样硬化患者的临床疗效。方法 选取收治的76例早期糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为研究组和对照组，每组各38例，均予以控制血糖，对照组患者采用辛伐他汀进行常规治疗，研究组患者在对照组的基础上加用依折麦布进行干预，观察2组患者治疗前后血脂水平变化，包括三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等,以及血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UAER)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、冠状动脉钙化积分(CS)等方面的差异，并对安全性进行评价。结果 (1)血脂水平：与治疗前比较，2组治疗后TG、TC、LDL-C均降低(P<0.05，P<0.01)，研究组较对照组降低更明显(P<0.05)；HDL-C均升高(P<0.05)，但2组无显著差异(P>0.05)。(2)生化指标：与治疗前比较，2组治疗后SCr、UAER均降低(P<0.05，P<0.01)，且研究组较对照组降低更明显(P<0.05)；2组FPG、HbA1c、BUN水平均无明显变化(P>0.05)。(3)IMT及CS：与治疗前比较，治疗后2组颈动脉IMT及冠状动脉CS均显著降低(P<0.05，P<0.01)，研究组较对照组降低更明显(P<0.05)。(4)不良反应：观察组发生2例(5.26%)，对照组发生6例(15.79%)，2组差异无统计学意义(P>0.05)。结论 依折麦布联合辛伐他汀可有效减少早期糖尿病肾病合并动脉粥样硬化患者血脂水平，改善肾功能，稳定或者逆转患者的动脉粥样硬化,且安全性良好。

依折麦布；糖尿病肾病；尿白蛋白排泄率；动脉粥样硬化

糖尿病、高血压以及血脂异常是损害人体血管功能，诱发人体动脉粥样硬化出现的三大危险因素[1]。糖尿病患者常合并动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是急性心脑血管事件的独立危险因素，是大多数心脑血管疾病的重要病理基础，血脂异常与动脉硬化性疾病有着极其密切的联系，合理调脂治疗对改善患者预后意义重大。国内外许多大规模、多中心、长期的临床试验已经证实，在冠心病的一级和二级预防过程中，采用他汀类药物进行相应的调脂治疗，能够显著降低患者并发心血管事件的几率[2]。目前有关轻度血脂异常的早期糖尿病肾病(DN)患者采用依折麦布(一种新型降脂药物)进行治疗是否具有良好临床疗效的研究还比较罕见。因此，我院选取收治的38例早期糖尿病肾病合并动脉粥样硬化患者作为研究对象，使用依折麦布对其进行治疗，取得了良好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年1月—2013年12月我院收治的76例早期糖尿病肾病合并颈动脉粥样硬化患者作为研究对象，糖尿病诊断均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准。早期DN符合Mogenson等[3]诊断标准:尿白蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min，均经颈动脉彩色超声以及冠状动脉CT检查证实合并颈动脉和冠状动脉粥样硬化。排除恶性肿瘤、妊娠、心力衰竭、急慢性肾炎、泌尿系感染、酮症酸中毒及肾毒性药物使用等引起蛋白尿患者。将所有患者按照随机数字法分为研究组和对照组，每组各38例。2组患者性别、年龄、体质量指数、高血压比例等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。2组患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 2组基础临床资料的比较

1.2 治疗方法 2组患者均给予糖尿病饮食、减少蛋白摄入、糖尿病规范治疗和/或常规降压药物治疗,待血糖控制良好后进入观察阶段，对照组患者采用辛伐他汀进行常规治疗，20 mg/d,睡前服用。研究组患者在对照组的基础上加用依折麦布[默沙东(杭州)制药有限公司生产，10 mg/片]进行干预治疗，10 mg/d，早饭前服用，每2个月进行1次随访，总疗程为10个月。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 UAER、血肌酐(SCr)等代谢指标的检测： 所有患者入选时和治疗后10个月，取清晨中段尿样，使用免疫比浊法测定患者尿液中白蛋白，仪器自动计算UAER。取清晨空腹时静脉血5 ml，然后立即测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、SCr、血尿素氮(BUN)等各项代谢指标。

1.3.2 颈动脉内膜中层厚度(IMT)检测： 所有患者入选时以及治疗10个月后均采用ACUSON 128XP/10超声诊断仪进行诊断，探测的频率为8～12 MHz。从患者颈动脉处开始采用纵向扫查法进行检测，依次探测患者两侧的颈外动脉、颈内动脉以及颈总动脉。取最大斑块为观测目标，在纵切面上测量斑块的最大厚度(Tmax)。

1.3.3 冠状动脉钙化积分检查： 入选时及治疗10个月后,使用Somatom sensation型64排螺旋CT扫描机，按照标准的操作程序对患者进行相应的检查。使用心电图控R波触发单层序列扫描方式进行扫描，根据患者心脏的大小从主动脉的根部到心尖部进行扫描，整个扫描过程中叮嘱患者屏住呼吸。冠状动脉钙化灶定义为CT 峰值>130 Hu、面积≥1.0 mm2的病灶。计算公式:钙化积分(CS)=钙化面积×CT峰值系数(130～199 Hu计1分;200～299 Hu计2分;300～399 Hu 为3分;≥400 Hu计4分)。对CT图像逐层观察，获得符合上述条件的病灶，由计算机自动得出钙化积分。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差表示，因钙化积分CS呈明显偏态分布，故采用中位数比较和Wilcoxon秩和检验进行分析；计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 血脂水平变化比较 与治疗前比较，2组患者治疗后，TG、TC、LDL-C均有降低(对照组：t=3.50、2.88、6.70；研究组：t=2.80、3.52、3.67，P<0.05，P<0.01)，且研究组较对照组降低更明显(t=1.05、3.71、3.62，P<0.05)；HDL-C均升高(分别为t=2.50、2.62，P<0.05)，但2组相比无差异(t=0.29，P>0.05)。见表2。

表2 2组血脂水平变化比较

注：与治疗前比较,aP<0.05，bP<0.01；与对照组治疗后比较,cP<0.05

2.2 FPG、HbA1c、SCr、BUN、UAER水平比较 与治疗前比较，2组患者治疗10个月后SCr、UAER水平均降低(对照组：t=3.57、2.99，研究组：t=3.02、2.90，P<0.05，P<0.01)；且研究组较对照组降低更明显(分别为t=2.00、1.98，P<0.05)。2组FPG、HbA1c、BUN水平无明显变化(对照组：t=0.97、1.00、0.39，研究组：t=0.81、1.03、0.69，P>0.05)。见表3。

表3 2组FPG 、HbA1c、SCr、BUN、UAER水平比较

注：与治疗前比较,aP<0.05,bP<0.01;与对照组治疗后比较,cP<0.05

2.3 颈动脉IMT及冠状动脉CS变化比较 与治疗前比较，2组患者治疗后，颈动脉IMT及冠状动脉CS均显著降低(对照组：t=1.69、2.73，研究组：t=2.21、2.67；P<0.05，P<0.01)；且研究组较对照组降低更明显(t=1.99、2.13，P<0.05)。见表4。

表4 2组颈动脉IMT及冠状动脉CS变化比较

注：与治疗前比较，aP<0.05,bP<0.01;与对照组治疗后比较,cP<0.05

2.4 不良反应 治疗期间，观察组患者出现头痛1例、恶心1例；对照组出现头痛2例、恶心1例、厌食3例。2组均无肌痛、转氨酶升高患者，没有因不良反应退出试验的病例。2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(5.26% vs.15.79%,χ2=1.25，P>0.05)。

3 讨 论

动脉粥样硬化发生的机制主要包括氧化应激、炎性反应和血管内皮功能损伤等3个因素[4]。其中血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化主要的启动环节，这主要是因为血管内皮不仅只是作为覆盖血管内腔的屏障作用，同时还是人体中主要的内分泌器官和效应器官[5]。相关学者认为，动脉功能异常、颈动脉内膜中层厚度增厚以及微量白蛋白尿等作为糖尿病肾病患者的主要临床表现，对患者病情的判断具有一定的应用价值[6，7]。

依折麦布是一种肠道胆固醇吸收抑制剂[8]，通过口服进入患者体内并很快被吸收，在人体中形成依折麦布—葡萄醛苷酸，然后直接作用于人体的小肠细胞刷状缘上，特异性结合于肠黏膜上的Niemann-Pick C1-Lick1(NPC1L1)转运蛋白，从而抑制人体对胆固醇的吸收[9]。本次研究结果显示，经依折麦布治疗10个月后，研究组患者的尿白蛋白排泄率、血肌酐、颈动脉内膜中层厚度以及冠状动脉钙化积分等均显著降低，差异具有统计学意义(P<0.01)；且研究组上述指标改善显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。由此可以看出，对合并动脉粥样硬化的早期糖尿病肾病患者采用依折麦布进行治疗可以获得良好的治疗效果，阻止或者逆转动脉粥样硬化的发展,本研究与相关报道一致[10～12]。

在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后，许多高胆固醇血症患者仍不能达标，在他汀类药物初始剂量的基础上增加1倍的剂量，其降低LDL-C 水平的疗效只增加6%左右，但与他汀治疗相关的不良反应，特别是肝毒性和肌病，却显著增加，因此这类药物在降脂治疗中仍存在局限性[13]。依折麦布由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收，肝脏胆固酵储存减少，而胆固醇自血液中清除增加，从而使循环胆固醇浓度降低。其独特的作用机制与他汀药物的作用机制具有互补效应，他汀类药物联合依折麦布在肝脏合成和肠道吸收双重环节降低血脂，并且克服了依折麦布促进肝脏合成和他汀类药物上调肠道吸收的负向影响[14]。本研究表明在他汀治疗的基础上加用依折麦布，可以显著改善 2 型糖尿病患者的血脂谱而不影响糖代谢，并能减少蛋白尿、抑制炎性反应及氧化应激，此外还可增加一氧化氮的生物活性[15～17]，其获益程度与LDL-C降低幅度相关[18，19]，本研究结果还显示加用依折麦布并没有进一步升高HDL-C水平，其降脂外作用还需要更多的研究证实。

综上所述，在应用常规药物的基础上联合依折麦布进行治疗，可以有效降低早期糖尿病肾病患者尿微量白蛋白、血肌酐、颈动脉内膜中层厚度及冠状动脉钙化积分，稳定或者逆转患者的动脉粥样硬化,从而减少糖尿病患者心脑血管疾病的发生。

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河北省2013年医学科学研究课题计划(No.20130404)

050011 石家庄，河北省老年病医院内科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.023

2014-08-05)