美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的Meta分析

张尧，唐其柱，杨振，袁园



荟萃分析

美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的Meta分析

张尧，唐其柱，杨振，袁园

目的 系统评价美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床疗效。方法 检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、PubMed、Cochrane 图书馆、EMbase中关于美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的随机对照试验，以采用常规治疗者为对照组，以常规治疗加美托洛尔者为试验组。同时筛检纳入文献的参考文献，并对文献质量进行严格评价和资料提取，对符合质量标准的研究使用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入16篇文献，共906例患者。试验组临床有效率、心率(HR)、左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)和左心室舒张末期内径(LVEDD)均优于对照组，差异均具有统计学意义(OR=5.40,95%CI 3.60～8.11，P<0.01;OR=-10.31,95%CI -11.96～-8.66，P<0.01;MD=5.66，95%CI 5.03～6.28，P<0.01;MD=-1.50,95%CI -2.71～-0.29，P<0.05;MD=-4.11,95%CI -4.96～-3.27，P<0.01)。结论 美托洛尔可以通过改善射血能力和交感神经活性来改善扩张型心肌病心力衰竭的心脏功能。

美托洛尔;扩张型心肌病; 心力衰竭; 荟萃分析

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)发病比较隐匿，中青年人比较容易患病，病情会不断地发展，极易引起慢性心力衰竭的发生，预后较差，病死率高。而在慢性心力衰竭中，交感神经激活是一种常见的病理生理异常表现。1975年，瑞典的一项研究证实长期使用β-受体阻滞剂对血流动力学和临床效果上产生益处。随后临床对照试验表明β-受体阻滞剂在慢性心力衰竭的益处，其主要表现在可以减少死亡心肌细胞的数量，提高其左心室射血分数(LVEF)，提高运动耐量，降低病死率[1]。尽管这很让人鼓舞，但是其对于扩张型心脏病所引起的心力衰竭并没有一个好的论述。本文通过对美托洛尔治疗扩张型心肌病引起心力衰竭临床效果的Meta分析，为美托洛尔的应用前景提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“美托洛尔”“扩张型心肌病”“心力衰竭”检索1990年—2014年1月中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库。以“metoprolol”“dilated cardiomyopathy”“heart failure”检索PubMed、Cochrane 图书馆、EMbase。同时通过Google Scholar、Medical、Martix等搜索引擎在互联网上查找相关文献。

1.2 文献的纳入和排除标准 纳入美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的随机对照试验，所纳入的患者必须符合DCM诊断标准且NHYA分级>1级。排除标准为非随机对照试验、研究指标不全面、动物实验。

1.3 干预措施 对照组和试验组必须予以相同的处理方式包括心力衰竭治疗、对症处理，试验组在对照组的基础上予以美托洛尔治疗, 治疗时间至少为3个月。

1.4 研究指标 主要结局指标为临床有效率、心率(HR)、LVEF、左室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期容积(LVEDD)。

1.5 资料提取 对所获得文献进行初步的筛选，所有数据按照预先设计的标准数据表格形式进行独立提取， 从各篇文献提取的数据资料包括: 第一作者、发表年份、纳入研究的一般资料、给药方案、试验质量评分、患者随访情况、结局指标等。

1.6 质量评价 根据Cochrane 系统评价员手册推荐的质量评价方法，使用统一的质量评价表对纳入研究进行方法学质量评价。其评价内容主要包括采用随机的方法、分配隐藏的方法、是否采用盲法、是否具有完整性报告结果、有无选择性报告结果以及其他的一些偏倚。若完全满足6条质量评价标准，则该研究存在偏倚的可能性最小为A级；若部分满足或不清楚其中任何1条或多条质量评价标准，则该研究存在偏倚的可能性中度为B级；若完全不满足其中任何1条或多条质量评价标准，则该研究存在偏倚的可能性高度为C级。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.0软件对数据进行分析。用相对危险度(RR) 对二分类资料进行评估，用计算加权均数差值(weighted mean difference，WMD)95%可信区间(CI)对单位相同的连续性变量进行评估，并进行异质性检验，当I2>50%表示有异质性，采用随机效应模型； 当I2≤50%表示无异质性，则采用固定效应模型。以P<0．05为差异有统计学意义。2 结 果

2.1 文献检索及纳入研究基本特征 初检出346篇文献，剔除重复发表和交叉的文献及明显不符合纳入标准的文献，纳入46篇，阅读文题及摘要排除叙述性研究后，纳入31篇文献，进一步阅读全文，最终纳入16篇随机对照试验[2～17]，共906例患者。纳入的文献一般情况和质量评价见表1。

2.2 美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床疗效 共有13篇[3～6,8～16]文献介绍临床有效性的情况，其中何榕[12]研究证实试验组和对照组在临床有效率上有显著差异(P<0.05)；禹蒙军[13]研究证实试验组和对照组在临床有效率上无显著差异(P>0.05)，由于缺乏有效数据，不予纳入此次分析。共纳入文献11篇[3～6,8～11,14～16]，纳入文献包括试验组357例，对照组336例，各研究间不具有异质性(I2=1%)，故选择固定效应模型，Meta分析结果表明相对于对照组，美托洛尔组可以改善扩张型心肌病的临床症状，差异具有统计学意义(OR=5.40,95%CI 3.60～8.11，P<0.01)，见图1。分析漏斗图发现两侧对称，不存在发表偏倚，见图2。

表1 纳入文献的基本情况和文献质量评价

注：结局指标：①临床有效率；②心率；③LVEF；④LVESD；⑤LVEDD

2.3 美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭心率的影响 共有8篇[2,3,5,6,12,13,15,17]文献介绍了美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭心率的影响，其中汤素梅等研究[15]中未纳入对照组心率的变化趋势，不予纳入本次分析。共纳入7篇[2,3,5,6,12,13,17]文献。本项研究指标包括试验组150例，对照组147例，各研究间具有异质性(I2=80%)，故选择随机效应模型，Meta分析结果表明相对于对照组，试验组可以改善扩张型心肌病的临床症状，差异具有统计学意义(OR=-10.31,95%CI -11.96～-8.66，P<0.01)，见图3。分析漏斗图发现两侧不对称，存在发表偏倚，见图4。

2.4 美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭LVEF的影响 有12篇文献[2，4～7,9～14,17]介绍了美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭LVEF的影响，其中何榕研究证实试验组和对照组LVEF有显著差异(P<0.05)，由于缺乏有效数据，不予纳入此次分析。共纳入了11篇[2，4～7,9～11,13，14, 17]文献。Meta分析结果包括试验组246例，对照组239例，各研究间具有异质性(I2=84%)，故选择固定效应模型，Meta结果表明相对于对照组，试验组可以改善扩张型心肌病心力衰竭的LVEF，差异具有统计学意义(MD=5.66，95%CI 5.03～6.28，P<0.01)，见图5。分析漏斗图发现两侧不对称，存在发表偏倚，见图6。

图2 2组DCM心力衰竭临床疗效的Meta分析漏斗图

图4 2组对DCM心力衰竭心率的影响Meta分析漏斗图

图6 2组对DCM心力衰竭LVEF影响的Meta分析漏斗图

图8 2组对DCM心力衰竭LVESD影响的Meta分析漏斗图

图10 2组对DCM心力衰竭LVEDD影响的Meta分析漏斗图

2.5 美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭LVESD的影响 共纳入了5篇[4,5,10,11,14]文献，包括试验组141例，对照组138例，各研究间具有异质性(I2=84%)，故选择随机效应模型，Meta分析结果表明相对于对照组，试验组可以改善扩张型心肌病心力衰竭的LVESD，差异具有统计学意义(MD=-1.50,95%CI -2.71～-0.29，P<0.05)，见图7。分析漏斗图发现两侧不对称，存在发表偏倚，见图8。

2.6 美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭LVEDD的影响 共纳入了10篇[2，4～6,9～14]文献，包括试验组271例，对照组265例，各研究间不具有异质性(I2=40%)，故选择固定效应模型，Meta结果表明相对于对照组，试验组可以改善扩张型心肌病的LVEDD，差异具有统计学意义(MD=-4.11,95%CI -4.96～-3.27，P<0.01)见图9。分析漏斗图发现两侧不对称，存在发表偏倚，见图10。

3 讨 论

3.1 纳入研究的质量分析和异质性 本次纳入研究的16项研究，均采用了随机方法，Braun等[2]和Clements等[17]采用双盲，均为A级，余14篇为B级。所有纳入研究的患者一般情况(包括年龄、性别等基线资料进行比较，发现显示试验组和对照组基线可比(P>0.05)。对各指标进行研究分析，发现部分研究间异质性较大，探讨其可能来源是由于不同地区群体内在的差别，给药剂量以及指标测量的不同所带来的差别。同时由于纳入文献小样本的缘故，也极易造成异质性。

3.2 本研究对临床的意义 心力衰竭是导致DCM患者死亡的主要原因。目前对于DCM所引起心力衰竭的分子机制不是很清楚，但是DCM伴心力衰竭的患者往往表现出肾素—血管紧张素—醛固酮系统以及交感神经系统的激活，因此阻断交感神经是治疗DCM所诱导心力衰竭的关键。β-受体阻滞剂现在已经是治疗心力衰竭常用的药物，在临床上应用尽量接近或者达到目标量，可以使患者充分获益[18]。其治疗心力衰竭的作用机制是增加心肌的能力，用来合成和修复心脏；提高心脏舒张、收缩和依从性；通过释放前列腺素和肾素来抑制交感神经的作用；保护儿茶酚胺所引起心肌的损害；上调肾上腺素受体来快速恢复儿茶酚胺的功能[19]。

本研究选取使用美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的文献进行系统分析，通过比较试验组和对照组治疗后的临床有效率、HR、LVEF、LVESD、LVEDD等5个方面，表明采用美托洛尔后，其临床有效率、HR、LVEF、LVESD、LVEDD均优于对照组(P<0.05)。目前的研究证实美托洛尔对于扩张型心肌病所引起的心力衰竭的有益影响，其可以通过改善LVEF、LVESD、LVEDD来提高心肌的做功能力。曾有研究证实在缺血性和非缺血性心力衰竭中，美托洛尔通过减少儿茶酚胺的释放量来保护心肌以及通过改善血流动力学来改善休息状态下患者的LVEF[20～22]。另一方面，美托洛尔增加了能量的产出/消耗比值，提高能量的利用率[23]。最近的研究证明美托洛尔可以下调DCM患者中Gi蛋白的表达，这种效应可以改善受体效应的耦合，提高左心室的功能。同时有研究证实，长期使用美托洛尔的DCM患者，可以改善亚运动状态下运动耐量和降低肺毛细血管楔压。同时有研究证实临床要充分监测美托洛尔使用剂量，提高复诊率可以使患者充分受益。综上所述，美托洛尔可以通过改善射血能力和交感神经活性来改善心脏功能。

目前所纳入的研究美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的随机对照试验的质量并不是很高，部分文献只是单纯的介绍使用随机，没有介绍采用随机的方法，影响纳入文献质量评价等级。同时所获得文献的数据不是很全面，只是单纯地介绍关于临床疗效和心功能方面的试验数据，对于美托洛尔治疗DCM所引起的心力衰竭的长期生存率和预后并没有足够的数据支持，虽然我们对文献进行仔细的审阅和排除，但是试验设计不同，纳入患者年龄或者民族不同都可以引起一些偏倚。这是Meta分析作为一种二次分析无法避免的。因此为了能得到更科学的试验结果，依然需要大样本、高质量的随机对照双盲试验。

1 Packer M,Coats AJ,Fowler MB,et al.Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med,2001,344(22):1651-1658.

2 Braun M,Edelmann F,Knapp M,et al.The Calcium Channel blocker felodipine attenuates the positive hemodynamic effects of the beta-blocker metoprolol in severe dilated cardiomyopathy - A prospective, randomized, double-blind and placebo-controlled study with invasive hemodynamic assessment[J].Int J Cardiol,2009,132(2):248-256.

3 张宝珠,缪培智,喻青.美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭的血液动力学效应与时间关系影响[J].医师进修杂志,2000,23(1):38-39.

4 娄大庆,严卫国,胡兴兵,等.美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭患者的影响[J].临床医学,2008,28(8):13-14.

5 汤建民,黄振文,刘瑞云.美托洛尔对扩张型心肌病心力衰竭患者的治疗作用[D].郑州：河南医科大学,1997,23(3):42-44.

6 高艳红,李春生,宋亚辉,等.美托洛尔缓释片治疗扩张型心肌病充血性心力衰竭疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2010,24(7):695-697.

7 公方廷,郭仁宏,张廷满.美托洛尔治疗扩张型心肌病充血性心力衰竭的临床观察[J].临床荟萃,2003,18(9):520-521.

8 苏德兴.美托洛尔治疗扩张型心肌病合并心力衰竭38例临床观察[J].中国民康医学,2012,24(6):680, 709.

9 程学勤,张卫庆.美托洛尔治疗扩张型心肌病合并心力衰竭的临床观察[J].中国医疗前沿,2013,8(10):23-23.

10 张耀民.美托洛尔治疗扩张型心肌病慢性心力衰竭的疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2009,23(5):495-496.

11 刘燕.美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭26例疗效观察[J].吉林医学,2012,33(6):1233.

12 何榕.美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的疗效分析[J].海南医学,2008,19(12):45, 69.

13 禹蒙军.美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭的疗效观察[J].医学临床研究,2007,24(2):328-330.

14 陈涵坤,林涛.美托洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭临床观察[J].黑龙江医药科学,2010,33(5):31.

15 汤素梅,李昕.美托洛尔治疗原发性扩张型心肌病心力衰竭 36例临床体会[J].中外医疗,2007,26(24):31-31.

16 姜亚飞,冒新亚.小剂量美托洛尔治疗扩张型心肌病充血性心力衰竭70例临床观察[J].中国临床研究,2011,24(1):35-36.

17 Clements IP,Miller WL.Effect of metoprolol on rest and exercise left ventricular systolic and diastolic function in idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am Heart J,2001,141(2):259.

18 石翔.不同剂量美托洛尔治疗慢性充血性心力衰竭的疗效及耐受性比较观察[J].疑难病杂志,2005,4(1):7-9.

19 Toyama T,Hoshizaki H,Seki R,et al.Efficacy of carvedilol treatment on cardiac function and cardiac sympathetic nerve activity in patients with dilated cardiomyopathy: Comparison with metoprolol therapy[J].J Nucl Med,2003,44(10):1604-1611.

20 王雅锋.美托洛尔与贝那普利治疗扩张型心肌病的疗效对比[J].中国当代医药,2012,19(3):66,68.

21 都爱聪.酒石酸美托洛尔治疗扩张型心肌病心衰的疗效观察[J].中国医药导报,2010, 7(12):101-102.

22 朱红俊,陆佳.大剂量美托洛尔联合培哚普利治疗扩张型心肌病1例[J].疑难病杂志, 2007,6(9):533.

23 Omerovic E,Bollano E,Mobini R,et al.Selective beta(1)-blockade improves cardiac bioenergetics and function and decreases neuroendocrine activation in rats during early postinfarct remodeling[J].Biochem Biophys Res Commun,2001,281(2):491-498.

Efficacy of metoprolol in congestive heart failure patients with dilated cardiomyopathy: a Meta analysis

ZHANGYao,TANGQizhu,YANGZhen,YUANYuan.DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,,HubeiPro-vince,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:TANGQizhu,E-mail:qztang@whu.edu.cn

Objective To systematic evaluate the clinical effect of metoprolol on heart failure of dilated cardiomyopathy.Methods Retrieval of randomized controlled trials of metoprolol in treating dilated cardiomyopathy heart failure on CNKI, Chinese biomedical literature database, VIP database, Wanfang database, PubMed, Cochrane library, EMbase. Conventional treatment were enrolled as control group, routine treatment plus metoprolol as the experimental group. At the same time screening the enrolled references, and strict evaluate quality of literature, then data were extracted, for the research meet quality standards, the meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software.Results 16 studies were included, a total of 906 cases of patients were enrolled. The clinical efficiency, heart rate (HR), left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end systolic diameter (LVESD) and left ventricular end diastolic diameter (LVEDD) in the experimental group were better than the control group, the difference was statistically significant (OR=5.40, 95%CI 3.60 to 8.11,P<0.01; OR=-10.31, 95%CI -11.96 to -8.66,P<0.01; MD=5.66, 95%CI 5.03 to 6.28,P<0.01; MD=-1.50, 95%CI -2.71 to -0.29,P<0.05; MD=-4.11, 95%CI -4.96 to -3.27,P<0.01).Conclusion Metoprolol can improve cardiac function in dilated cardiomyopathy heart failure by improving the ejection ability and sympathetic nerve activity.

Metoprolol;Dilated cardiomyopathy; Heart failure; Meta-analysis

430060 武汉大学人民医院心血管内科 通信作者: 唐其柱，E-mail:qztang@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.020

2014-11-19)