通心络胶囊联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者肾功能及内皮功能的影响

田领，刘景峰，勾艳丽，张然，张继伟



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通心络胶囊联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者肾功能及内皮功能的影响

田领，刘景峰，勾艳丽，张然，张继伟

目的 探讨通心络胶囊联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病(DN)患者肾功能及内皮功能的影响。方法 收集2012年4月—2013年6月治疗的早期DN患者100例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各50例，对照组给予常规基础药物治疗及厄贝沙坦片口服；观察组在对照组基础上加服通心络胶囊。观察治疗前、治疗12周后2组患者空腹血糖、餐后2 h血糖、肾功能、血清内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)的变化。结果 治疗前2组患者血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿总蛋白、尿蛋白排泄率、空腹血糖、餐后2 h血糖、NO、ET-1比较差异无统计学意义(t=0.571、0.561、0.593、0.576、0.553、0.526、0.568、0.551、0.587，P均>0.05)。治疗12周后与治疗前比较，对照组和观察组患者空腹血糖、餐后2 h血糖比较差异无统计学意义(t对=0.594、0.602；t观=0.613、0.594，P均>0.05)；血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿总蛋白、尿蛋白排泄率、ET-1均降低(t对=1.948、1.958、1.809、1.847、1.895、1.825；t观=1.878、1.869、1.880、1.876、1.846、1.814，P均<0.05)，NO均升高(t对=1.769、t观=1.801，P均<0.05)；与对照组比较，观察组空腹血糖、餐后2 h血糖无明显变化(t=0.568、0.602，P均>0.05)，血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24h尿总蛋白、尿蛋白排泄率、ET-1均明显降低(t=2.478、2.509、2.447、2.785、2.658、1.998，P均<0.05)，NO明显升高(t=2.036，P<0.05)。结论 通心络胶囊联合厄贝沙坦能明显降低早期DN患者血清ET-1水平及升高NO水平，显著改善早期DN患者肾功能。

通心络胶囊；厄贝沙坦；糖尿病肾病；肾功能

Tongxinluocapsule; Irbesartan; Diabetic nephropathy; Renal function

糖尿病是由于胰岛素分泌和/或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病[1]，而糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病全身微血管病并发症之一，早期主要病理改变是肾脏高灌注、高滤过，经过适当治疗可延缓甚至逆转DN的进展，延长进入尿毒症期的时间，从而提高患者生活质量和降低病死率[2]。现采用通心络胶囊联合厄贝沙坦治疗早期DN，观察其对早期DN肾功能及内皮功能的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年4月—2013年6月在我院肾内科住院的早期DN患者100例。入组标准：(1)符合WHO糖尿病诊断标准，采用国际通用的Mogensen的分期标准[3]，早期DN(III期)出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率20～200 μg/min；(2)血尿素氮在正常范围，血肌酐≤150 μmol/L；(3)尿蛋白定性为阴性；(4)近期未服用过ACEI及ARB类药物。排除标准：(1)排除原发性肾病、肾动脉狭窄；(2)排除酮症酸中毒；(3)泌尿系感染；(4)排除心脏、肝脏及其他全身疾病所致的肾脏病变。采用随机数字表法分为观察组50例，其中男22例，女28例，年龄45～72(52±14.25)岁，身高150～176(155.2±6.1)cm，体质量62～85(71.3±6.7)kg；对照组50例，其中男23例，女27例，年龄44～75(53±13.82)岁，身高150～178(157.1±6.1)cm，体质量62～86(72.1±6.4)kg。2组患者在性别、年龄、身高、体质量方面差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究通过了本院伦理委员会批准，获得患者知情同意并签订知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均常规应用降糖药、阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板聚集，并停用或减量其他降压药物，加服厄贝沙坦片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司产生)150 mg口服，每日1次。空腹血糖维持在4.5～7.8 mmol/L，血压维持在90～140/70～90 mmHg之后，观察组在治疗基础之上加服通心络胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产)3粒口服，每日3次，均连续服药至少12周。

1.3 检测项目 治疗前治疗12周后清晨2组患者分别抽取空腹肘静脉血10 ml，静置30 min后以2 000 r/min离心15 min，收集血清标本，保存于-20℃冰箱备用。空腹及餐后2 h血糖采用全自动生化分析仪(己糖激酶法)测定。ET-1采用放免法测定，NO采用硝酸还原酶法测定，24 h尿蛋白定量用磺基水杨酸法测定，试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司。肾功能指标采用全自动生化仪(SA-BA18型)检测。

2 结 果

2.1 肾功能比较 治疗前2组患者血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿总蛋白及尿蛋白排泄率比较差异无统计学意义(t=0.571、0.561、0.593、0.576、0.553，P均>0.05)。与治疗前比较，对照组和观察组患者治疗12周后血肌酐、尿素氮、肌酐清除率、24 h尿总蛋白、尿蛋白排泄率均降低(对照组：t=1.948、1.958、1.809、1.847、1.895；观察组t=1.878、1.869、1.880、1.876、1.846，P均<0.05)；与对照组比较，观察组以上指标均降低明显(t=2.478、2.509、2.785、2.447、2.658，P<0.05)。见表1。

2.2 血糖比较、NO、ET-1 2组患者治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖、NO、ET-1比较差异无统计学意义(t=0.526、0.568、0.551、0.587，P>0.05)。与治疗前比较，对照组和观察组患者治疗12周后空腹及餐后2 h血糖差异无统计学意义(t对=0.594、0.602，t观=0.613、0.594，P>0.05)，NO均升高(t对=1.769、t观=1.801，P<0.05)，ET-1均降低(t=1.825、1.814，P<0.05)。与对照组比较，观察组空腹及餐后2 h血糖比较差异无统计学意义(t=0.568、0.602，P>0.05)，NO明显升高(t=2.036，P<0.05)，ET-1明显降低(t=1.998，P<0.05)。见表2。

表1 2组患者治疗前后肾功能比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗12周比较，bP<0.05

表2 2组治疗前后NO、ET-1比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗12周比较,bP<0.05

2.3 不良反应 治疗过程中2组患者均未见相关的不良反应，亦未出现病例脱落情况。

3 讨 论

DN是由于肾小球微血管循环障碍、基底膜增厚引起的血管硬化[4]，糖尿病患者易患高脂血症和高黏血症，大量尿蛋白的丢失又不同程度的加重高凝状态，是肾小球病变发展与恶化的重要因素[5]。长期慢性高血糖使肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性增强，肾小球滤过压增加，滤过屏障发生异常，诱导大量炎性因子产生，进一步损伤血管内皮细胞，进一步损伤血管内皮功能，久而久之出现肾功能的损伤[6]。减少尿蛋白、降低血黏度、改善肾功能是早期DN的治疗原则[7]，本研究结果发现，治疗12周后，2组患者肾功能明显改善，肌酐清除率、尿蛋白排泄率均下降，尿蛋白也较前减少，并且观察组明显优于对照组，显示出通心络胶囊能明显改善DN患者肌酐清除率、尿蛋白排泄率，明显改善患者肾功能。NO与ET-1是一对具有拮抗效应的血管活性物质，是糖尿病早期肾小球高滤过发生的重要因素，相关动物实验及临床研究提示ET与UAER呈正相关，与NO呈负相关[8]。本研究结果也发现治疗12周后2组患者NO水平均升高，ET-1均降低，并且观察组优于对照组，这与以往的研究结果相一致。

厄贝沙坦是非肽类选择性血管紧张素II受体拮抗剂，具有高度选择性及较强亲和力，作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统，并且能明显降低正常血压患者尿蛋白，阻止DN患者尿蛋白的进展，说明厄贝沙坦可以改善尿蛋白是独立于血压而存在的[9]。药理学研究发现，血管紧张素II受体阻断后，血管紧张素II浓度增高，与此同时激活缓激肽的释放，从而起到扩张血管的作用，改善DN患者血管内皮功能，还能著降低IL-1、TNF-α等炎性因子的生成和释放，抑制肾脏细胞的增殖和细胞外基质的生成，减少细胞外基质降解的酶抑制物的基表达，有效阻止系膜细胞增厚，并扩张肾小球动脉，改善肾脏血液循环，从而降低尿蛋白的排泄[10]。

通心络胶囊由人参、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、降香、水蛭、蝉蜕、酸枣仁、赤芍、冰片等药物组成，其中人参皂甙能明显改善脑缺血、抑制脑水肿形成，增加脑血流量灌注[11]；水蛭素具有抗凝血、扩张血管、降低血液黏稠度等作用[12]，配合全蝎、蜈蚣、土鳖虫活血化瘀，搜风通络，全方以络虚通补药为主，辅以搜风通络药、虫类化瘀通络药和辛味通络药，具有益气活血、通络止痛作用。现代研究还发现，通心络胶囊还能明显降低患者血脂水平，减少颈部血管内粥样斑块数目及大小，明显改善缺血性脑血管病患者血管管腔狭窄，具有调脂、抗凝、抗炎，抑制血小板聚集，改善血管内皮功能，稳定斑块的作用[13]。大量动物实验和临床试验发现通心络胶囊能升高血浆和组织中的一氧化氮水平，降低血清内皮素水平，改善内皮细胞功能，解除血管痉挛，降低肾小球高滤过，改善肾小球基底膜功能，具有扩张血管，抗凝，降低血黏度，改善微循环的作用，改善氧化损伤，增加机体的抗氧化能力，有效地降低、消除DN尿微量白蛋白和改善临床症状，对控制DN进展具有治疗作用[14]。张哲等[15]也发现肾小球的高压高灌注、高滤过状态严重损害肾小球滤过膜的正常生理功能，小动脉玻璃样变，进一步加重肾功能的损害，应用通心络胶囊治疗早期DN，能有效降低ET水平，降低肾小球滤过率，改善肾小球基底膜的作用，可有效延缓DN的发生和发展。本研究也发现通心络胶囊和厄贝沙坦联合用药更能明显改善患者肾功能，李九文等[16]也发现厄贝沙坦与通心络联合应用能快速、有效降低早期DN患者24 h尿总蛋白及尿白蛋白排泄率，明显改善肾功能。

早期DN患者多无明显临床症状，仅以尿白蛋白增多、肾小球滤过率增高及肾脏体积增大为特征[17，18]。若忽视此阶段的治疗，将产生临床蛋白尿，导致肾功能衰竭，因此我们建议在治疗糖尿病的基础上加服通心络胶囊，不仅能够改善患者血管内皮功能，另一方面还能保护肾脏，减少蛋白尿，延缓或阻滞DN的发生及发展，具有临床意义。

1 李敏州,高彦彬,马鸣飞,等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(22):344-349.

2 曹立平.替米沙坦联合通心络胶囊对早期糖尿病肾病的疗效观察[J].河北医药,2011,33(24):3727-3728.

3 Mongesen CE.Managenment of early nephropaply in diabetic patients[J].Annu Rev Med,1995,7(2):46-79.

4 陶文玉.血管内皮生长因子与糖尿病肾病的研究新进展[J].疑难病杂志,2012,11(4):312-314.

5 龙轩,王锋,黄昶荃.通心络胶囊治疗糖尿病肾病的系统评价[J].中国循证医学杂志,2010,10(1):73-80.

6 于萍,李强,刘颖,等.2型糖尿病早期血管内皮功能变化的研究[J].中国实用内科杂志,2010,30(9):827-828.

7 张然,张丽,张继伟,等.芪苈强心胶囊对慢性肾衰竭合并慢性收缩性心力衰竭患者心功能的影响[J].疑难病杂志,2014,13(12):1279-1282.

8 田洪波，王晓俐，林令君，等.厄贝沙坦对单核-巨噬细胞核因子-κB活性和表达的影响研究[J].中国全科医学,2012，15(20):2295-2297.

9 胡金梅,张松,张厚兴,等.厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的疗效观察[J].中国医药导报,2010,7(2):59-60.

10 李江.不同剂量厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的疗效对比观察[J].临床合理用药杂志,2013,6(16):53-53.

11 毕大鹏,嵇高德,张洪星.通心络胶囊对早期糖尿病肾病患者胱抑素C的影响[J].山东大学学报:医学版,2013,51(7):67-69.

12 于凤泉,李群,李富元,等.血管重建治疗糖尿病缺血性血管病变对血管内皮生长因子及内皮素的影响[J].中国现代医药杂志,2014,16(1):48-50.

13 田延凤,马世瞻,孙文秀,等.早期糖尿病肾病患者血清抵抗素与血糖及血脂代谢的相关性分析[J].疑难病杂志,2011,10(6):453-454.

14 吴以岭,魏聪,贾振华,等.从络病学说论治糖尿病肾病[J].疑难病杂志,2007,6(6):350-352.

15 张哲,王超.通心络胶囊对糖尿病小鼠视网膜p38MAPK信号通路的影响[J].河北医药,2015,37(4):504-507.

16 李九文,吕娜.厄贝沙坦联合通心络胶囊治疗糖尿病肾病45例[J].中国老年学杂志,2013,33(18):4597-4598.

17 管红斌，何凯平，桓文穆，等.厄贝沙坦联合百令胶囊对早期糖尿病肾病患者尿微量清蛋白/尿肌酐比值及超敏C反应蛋白的影响[J].中国全科医学,2010，13(26): 2934-2936.

18 刘培良，赵政凯，沈菀真，等.盐酸贝尼地平和厄贝沙坦联合治疗对原发性高血压患者肾功能影响的临床分析[J].中国医药,2008，3(3):167-169.

Effect ofTongxinluocapsule combined with irbesartan on renal function and endothelial function in the patients with early diabetic nephropathy

TIANLing*,LIUJingfeng,GOUYanli,ZHANGRan,ZHANGJiwei.*DepartmentofNephro-logy,TheThirdCentralHospitalofBaoding,HebeiProvince,Baoding071000,China

Objective To discuss the effect ofTongxinluocapsule and irbesartan on early diabetic nephropathy (DN) in patients with renal and endothelial function.Methods From April 2012 to June 2013, 100 cases of early DN were randomly divided into control group and observation group, 50 patients in the control group

conventional therapy and Irbesartan orally; observation group of 50 patients were receivedTongxinluocapsules and Irbesartan. Before treatment and after 12 weeks of treatment, fasting blood glucose, 2 h postprandial blood glucose, renal function, serum endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) changes were compared between the two groups.Results Before treatment, two groups’ serum creatinine, urea nitrogen, creatinine clearance, 24h urinary total protein, urinary protein excretion, fasting glucose, 2 h postprandial blood glucose, NO, ET-1 showed no statistical significance difference (t=0.571,t=0.561,t=0.593,t=0.576,t=0.553,t=0.526,t=0.568,t=0.551,t=0.587,P>0.05). Compared with before treatment, after 12 weeks of treatment, patients in the control group and the observation groups’ fasting plasma glucose, 2 h postprandial blood glucoses’ difference was not statistically significant (t=0.594,t=0.602;t=0.613,t=0.594,P>0.05); serum creatinine, blood urea nitrogen, creatinine clearance, 24 h urinary total protein, urinary albumin excretion rate, ET 1 were decreased (t=1.948,t=1.958,t=1.809,t=1.847,t=1.895，t=1.825,t=1.869,t=1.880,t=1.876,t=1.846;t=1.814,P<0.05), NO were increased (t=1.769,t=1.801,P<0.05); compared with the control group, observation group’s fasting glucose, 2 h postprandial blood sugar-free significant changed (t=0.568,t=0.602,P> 0.05), serum creatinine, urea nitrogen, creatinine clearance, 24h urinary total protein, urinary albumin excretion rate, ET 1 were significantly decreased (t=2.478,t=2.509,t=2.447,t=2.785,t=2.658,t=1.998,P<0.05), NO were significantly increased (t= 2.036,P<0.05).Conclusion It demonstrated that theTongxinluocapsule and irbesartan could significantly reduce serum levels of ET-1 in patients with early DN and elevated the NO levels, significantly improved early renal function in patients with DN.

071000 河北省保定市第三医院肾内科(田领、勾艳丽、张然)，心内科(张继伟)； 河北大学附属医院介入科(刘景峰)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.019

2014-11-25)