进展期胃癌新辅助化疗后CT缓解程度与病理反应的预后价值

刘勇，郑志超，赵岩，张剑军，张涛，朱海涛，刘彦擎



论著·临床

进展期胃癌新辅助化疗后CT缓解程度与病理反应的预后价值

刘勇，郑志超，赵岩，张剑军，张涛，朱海涛，刘彦擎

目的 探讨胃癌新辅助化疗后CT缓解程度、病理反应程度及二者与患者生存期之间的关系。方法 将120例符合入组条件的进展期胃癌病例，分为化疗+手术组和常规手术组，化疗+手术组患者术前行FOLFOX-7方案化疗2周期后行标准胃癌根治术，常规手术组行标准胃癌根治术。观察化疗+手术组的临床缓解程度、化疗的不良反应、CT缓解程度、病理反应程度。比较2组间R0切除率及生存期的差异。评价CT缓解程度与病理反应程度关系，及二者与生存期之间的关系。结果 化疗+手术组化疗后的不良反应以恶心、呕吐为主，未出现III、IV级不良反应。化疗+手术组CT缓解总有效率为60.0%，肿瘤控制率为90.0%。其中有20例获得临床降期，降期率达到33.3%。病理反应分级中有效组有11例(18.33%)，无效组49例(81.7%)。CT缓解程度与病理反应程度呈负相关性(r=-0.391，P=0.002)。化疗+手术组的R0切除率为86.6%，常规手术组R0切除率为78.3%，二者有统计学差异(P=0.022)。2组间生存曲线比较无差异，但对IIIc期患者生存期进行分层分析发现，化疗+手术组生存期高于常规手术组，二者有统计学差异(P=0.042)。CT缓解组与未缓解组生存期差异有统计学意义(P=0.035)，但病理有效组与无效组生存期比较差异无统计学意义(P=0.816)。结论 术前化疗能够提高进展期胃癌患者R0手术切除率，影响IIIc期患者的生存期，而且是安全可靠的。CT缓解程度可以作为判断化疗有效程度及预后的参考指标。

术前化疗；进展期胃癌；病理反应分级

胃癌是我国高发肿瘤之一，据2009年统计，我国胃癌发病率为36.21/10万，病死率25.88/10万[1]。手术切除仍是胃癌治疗的首要手段，但我国患者初次诊断即为III、IV期胃癌的比例高达70%[2]，病程往往已是中晚期，部分患者无法进行手术切除或R0切除。近年来大量临床研究表明，术前化疗可以使肿瘤降期，提高手术R0切除率和治疗效果，减少术中播散，消除潜在的微转移灶，降低术后转移复发率，改善患者预后[3]。术前化疗有效性的评估，在术前主要依据CT的影像学改变，术后主要依靠病理缓解度的改变[4]，但关于二者之间的关系，特别是二者与患者生存期之间的关系鲜有报道。本研究通过对进展期胃癌行术前辅助化疗，评估三者之间的关系，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年10月—2012年10月就诊的进展期胃癌病例120例，入选标准：(1)经病理诊断为胃癌。(2)经CT及B型超声诊断的局部进展期胃癌(以III期为主，包括有可切除肝转移的IV期患者)。(3)均未经过任何抗肿瘤治疗。(4)无化疗及手术禁忌证。(5)同意并签署知情同意书。(6)年龄35～70岁。120例患者随机分为化疗+手术组和常规手术组各60例，术后均进行常规术后化疗。患者一般临床情况差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法 化疗+手术组术前行FOLFOX-7方案化疗，具体方法：第1天奥沙利铂 130 mg/m22 h静脉输注，亚叶酸钙 400 mg/m22 h，静脉输注，5-FU 2 400 mg/m246 h持续输注。每2周为1个周期，术前化疗2周期。化疗结束后2周复查螺旋CT评价肿瘤变化后手术。常规手术组行术前检查后直接手术。术后随访截止日期为2014年5月，中位随访期52个月。根据生存时间绘制生存曲线。

1.3 观察指标

1.3.1 病理反应程度的判定标准： 根据瘤床内出现退变或坏死肿瘤细胞的比例分级。0级代表瘤床内肿瘤细胞未受影响，Ia级代表瘤床内<1/3的肿瘤细胞受影响，Ib级代表瘤床内1/3～2/3的肿瘤细胞受影响,II级代表瘤床内>2/3的肿瘤细胞受影响,III级代表瘤床内无残留的肿瘤细胞。以0、Ia、Ib级为病理无效组，II、III级为有效组[5]。

表1 2组患者一般临床资料

1.3.2 CT缓解率： 依据2009年RECIST V1.1实体瘤疗效评价标准[6]，完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10 mm。部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展(PD)：以整个试验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径之和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径之和的绝对值增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病稳定(SD)：靶病灶减小程度没达到PR，增加程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。其中CR+PR为总有效率(RR)，CR+PR+SD为肿瘤控制率(ORR)。

1.3.3 化疗不良反应： 术前化疗的主要不良反应有贫血、粒细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、神经毒性和肝肾功能异常。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件包进行统计学分析。计数数据采用χ2检验及Fisher精确检验，Spearman相关性检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank法检验统计量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 化疗不良反应 化疗+手术组中60例均出现不同程度的胃肠道反应，以恶心、呕吐为主，经对症治疗均可缓解。无III、IV级不良反应发生。出现轻度的周围神经感觉异常，症状较轻，停药后可自行缓解。出现肝肾功异常4例(占6.7%)，经对症治疗后均可缓解。无患者因化疗不良反应退出研究。

2.2 CT缓解率与病理反应分级的关系 化疗+手术组60例患者均完成2周期化疗，复查CT显示，PR 36例(60.0%)，SD 18例(30.0%)，PD 6例(10.0%)。总有效率达60.0%，肿瘤控制率达90.0%。其中有20例获得临床降期，降期率达到33.3%。病理反应分级，无效组49例(81.7%)，有效组11例(18.3%)。CT缓解率与病理反应分级呈显著负相关(r=-0.391，P=0.002)，但相关关系并不密切(相关系数小于0.5)。

2.3 手术切除率 化疗+手术组中行开腹探查术1例(1.7%)，R0切除52例(86.6%),R2切除7例(11.7%)，R2切除的原因多是由于术中发现腹腔转移所致，肿瘤局部根治度较高。常规手术组中未能行手术切除2例(3.4%)，其中1例行开腹探查术，另1例行胃肠吻合术。R0切除47例(78.3%),R2切除11例(18.3%)。R2切除的原因一方面由于术中发现腹腔转移所致，另一方面是肿瘤及淋巴结浸润导致局部残留。2组比较总切除率无明显差异，但R0切除率差异明显(χ2=1.44，P=0.022)。

2.4 生存分析 化疗+手术组患者随访中失访5例，1年生存率为84.7%，2年生存率为76.6%；常规手术组患者失访6例，1年生存率为80%，2年生存率为65.6%。2组生存曲线比较无统计学差异(P=0.105)，见图1。由于此次入组患者中IIIc期病例较多，对IIIc期患者生存率进行分层分析发现，化疗+手术组2年生存期高于常规手术组，差异有统计学意义(P=0.042)。见图2。

2.5 CT缓解程度及病理反应分级与生存期的关系 病理有效组与无效组生存期差异无统计学意义(P=0.816)，见图3。CT缓解程度分为缓解组(CR+PR)及未缓解组(SD+PD)，二者生存期差异有统计学意义(P=0.035)。见图4。

图1 2组患者总生存曲线比较

图2 2组IIIc患者生存曲线比较

图3 不同病理反应组生存曲线比较

图4 不同CT缓解组生存曲线比较

3 讨 论

Frei于1982年首先提出了新辅助化疗(术前化疗)的概念，是指在恶性肿瘤局部治疗、手术或放疗前给予的全身或局部化疗。新辅助化疗的概念一经提出，就在很多肿瘤的治疗中获得了广泛的临床应用。近年来，在胃癌术前辅助化疗的研究中，取得了许多可喜的成绩。

MAGIC研究对术前化疗联合手术组与单纯手术组进行比较后显示，联合治疗组的无病生存率、5年生存率明显升高，转移率、病死率明显降低，且没有增加术后并发症概率。美国的NCCN也已经将新辅助化疗列入胃癌临床实践指南之中[7]。在更近的一项研究FNCLCC/FFCD试验，Ychou等[8]报道氟尿嘧啶和顺铂围手术期化疗显著提高根治性手术切除率，及其根治术后的DFS和OS。因此，2013年第2版NCCN胃癌临床实践指南中已将氟尿嘧啶和顺铂的化疗方案作为一线治疗的首选方案推荐。

奥沙利铂属于三代铂类，与顺铂相比其抑制DNA的能力更强，结合速度快10倍以上且结合牢固，细胞毒作用更强，无心、肾、耳毒性，不引起脱发，胃肠道反应和血液学毒性均较小，在国内及法国、美国、韩国等临床研究中代替顺铂被广泛使用[9]。本研究中应用氟尿嘧啶联合奥沙利铂对进展期胃癌患者行术前辅助化疗，不良反应主要为恶心、呕吐和骨髓抑制，反应均较轻微，患者均可耐受，经对症处理后缓解，未影响后续手术治疗。

在既往的研究中，关于CT缓解率与病理反应分级之间的关系，以及二者与生存时间的关系的报道较少，本研究中，对病理反应分级与CT缓解率的相关性研究发现，二者存在相关关系，这与刘炜等[10]的报道一致。说明肿瘤细胞对化疗的敏感性可以通过术前CT的缓解程度加以判断，为术前化疗方案的选择提供了理论基础。从生存期与CT缓解程度之间的关系来看，术前有效的化疗是可以延长患者生存期的。这与Lowy等[11]的研究相一致，其研究表明，术前化疗的临床疗效是胃癌根治术后惟一一个重要的总体生存时间预测因素。由此推断，术前化疗不仅只是针对那些术前分期较晚或手术切除困难的患者，对于可切除的II期或IIIA期患者同样有意义。在生存期与病理反应分级之间关系的研究中发现，二者无相关性。这与Becker等[12]的研究相矛盾，他们的研究发现，接受术前辅助治疗的患者总体生存时间与肿瘤的组织病理消退相关。Mansour等[13]报道中也提示辅助化疗后肿瘤消退>50%的患者3年生存时间明显高于肿瘤消退<50%的患者(分别为69%和44%)。考虑阴性结果原因为本组病例中病理反应分级有效组占比例仅为18.3%，总病例数及有效病例数过少所致。

对总的生存期的研究发现，化疗+手术组与常规手术组比较有所升高，但差异无统计学意义，这与Misra等[14]研究结果一致。但如果将IIIc期病例进行分析发现，二者的生存率存在差异，考虑原因为IIIc期患者的病期较晚，2年生存率较低，本研究中多数患者随访时间为2年左右，因此，对IIIc期患者的生存期比较能够体现出差异。这个结果至少说明术前化疗对IIIc期患者或者说是晚期患者的生存期是有改善的。

从本研究的初步结果可以得出结论，一方面，术前化疗对于进展期胃癌是有效的，而且也是安全的，并能够提高患者R0手术切除率，影响IIIc患者的生存期。另一方面，CT缓解程度可以作为判断化疗有效程度及预后的参考指标。由于入组病例数较少，观察时间短，FOLFOX方案新辅助化疗能否最终提高胃癌患者的5年生存率，延长生存时间，还需要进行大样本随机对照研究结果证实。

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13 Mansour JC,Tang L,Shah M,et al.Does graded histologic response after neoadjuvant chemotherapy predict survival for completely resected gastric cancer[J].Ann Surg Oncol,2007,14(12):3412-3418.

14 Misra S，Pedroso FE，DiPasco PJ，et a1．Does per-operative chemotherapy improve outcomes for patients with gastric cancer[J].J Surg Res，2012，178(2)：623-631．

Progrnosis value of CT histopathological regression in advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy

LIUYong,ZHENGZhichao,ZHAOYan,ZHANGJianjun,ZHANGTao,ZHUHaitao,LIUYanqing.DepartmentofSurgery,LiaoningOncologyHospital,Shenyang110042,China

Correspondingauthor:ZHENGZhichao，E-mail:drzhengzhichao@126.com

Objective To investigate the CT regression degree and pathological reaction, and their relationship with survival rate after neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer.Methods One hundred and twenty patients with advanced gastric carcinoma were enrolled, they were divided into chemotherapy + operation group and routine operation group, chemotherapy + operation group

FOLFOX-7 regimen chemotherapy for 2 cycles, then standard gastric cancer radical operation was performed, routine operation group underwent standard radical resection of gastric cancer. Observing the clinical regression degree, adverse reactions of chemotherapy, CT regression degree, pathological reaction degree in the chemotherapy plus operation group. Compare the R0 resection rate and survival differences between the 2 groups. Evaluate the relationship between CT relieve degree and pathological reaction degree, and the relationship between them and the survival period.Results The adverse reaction of chemotherapy combined with operation group were nausea and vomiting, without the level III, IV adverse reaction. Chemotherapy plus surgery group’s CT relieve rate was 60.0%; the tumor control rate was 90.0%. 20 cases showed clinical down-staging, down-staging rate reached 33.3%. Pathological response revealed that effective group of 11 cases (18.3%), invalid group of 49 cases (81.7%). CT relieve degree was negative correlated with the pathological reaction degree (r=-0.391,P=0.002). Chemotherapy plus surgery group’s R0 resection rate was 86.6%, the surgery group’s R0 resection rate was 78.3%, which showed significant difference (P=0.022). No differences of the survival curve between the 2 groups, but stratified analysis of stage IIIc patients’ survival period showed that chemotherapy + surgery group’s survival period were higher than that of the surgery group, there was significant different (P=0.042). CT relieve group and no relieve group had a statistically significant differences of the survival period (P=0.035), but the pathological effective group and ineffective group’s survival period did not reveal statistical significance different (P=0.816). Conclusion The preoperative chemotherapy can improve the R0 resection rate in patients with progressive stage gastric cancer, influence the stage IIIc patient’s survival period, and is safe and reliable. CT regression degree can be used as a reference index for judging the degree of effective chemotherapy and prognosis.

Neoadjuvant chemotherapy; Advanced gastric cancer; Pathological response classification

辽宁省科学技术计划项目(No.2012225016)； 辽宁省自然科学基金项目(No.201202116)

110042 沈阳，辽宁省肿瘤医院胃外科

郑志超，E-mail:drzhengzhichao@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.014

2014-10-17)