加巴喷丁联合α-硫辛酸治疗痛性糖尿病周围神经病变的疗效观察

岑晴，莫钧婷，钟润芬，陈佳



论著·临床

加巴喷丁联合α-硫辛酸治疗痛性糖尿病周围神经病变的疗效观察

岑晴，莫钧婷，钟润芬，陈佳

目的 观察加巴喷丁联合α-硫辛酸治疗痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)的疗效及安全性。方法 PDPN患者136例按随机数字表法分为对照组46例，α-硫辛酸组44例，加巴喷丁联合α-硫辛酸组(联合组)46例，治疗4周，观察3组疗效，治疗前后视觉模拟评分法(VAS)评分，多伦多临床评分系统(TCSS)评分，运动神经传导速度(MNCV)、感觉神经传导速度(SNCV)的变化情况及各组治疗过程中的不良反应。结果 治疗后联合组总有效率(91.3%)高于α-硫辛酸组(68.2%)及对照组(60.9%)(χ2=11.71、7.52，P<0.05)。3组治疗后VAS、TCSS评分均下降(P<0.05)，联合组下降幅度与对照组及α-硫辛酸组相比具有统计学差异(qVAS=17.15、9.78，qTCSS=11.12、6.58，P<0.05)，α-硫辛酸组VAS、TCSS与对照组相比差异有统计学意义(q=7.18、4.42，P<0.05)；治疗后3组神经传导速度均增加(P<0.05)，联合组SNCV增加幅度与对照组及α-硫辛酸组相比差异具有统计学意义(正中神经q=6.76、2.34；腓总神经q=0.89、4.26，P<0.05)，α-硫辛酸组MNCV、SNCV增加幅度较对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。3组均未观察到需要临床干预或中止治疗的不良反应。结论 加巴喷丁联合α-硫辛酸可有效缓解PDPN患者临床症状，联合治疗疗效优于单药，同时具有一定的安全性。

糖尿病周围神经病变；加巴喷丁；α-硫辛酸

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN) 是糖尿病最常见的慢性并发症之一，在2型糖尿病患者中DPN的发病率高达60%～90%，其中痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)占25%～50%[1]，以自发性疼痛、痛觉过敏为特征，疼痛严重而剧烈，夜间尤为明显，患者常寝食难安，易合并失眠、焦虑、抑郁，给患者造成极大的痛苦，甚至导致足部溃疡或截肢,严重影响患者生活质量。目前尚未完全阐明其发病机制，其治疗方法疗效有限。现采用加巴喷丁联合α-硫辛酸治疗PDPN取得较好疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我科2012年12月—2014年12月住院的2型糖尿病(DM)合并PDPN患者136例，均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断及分型标准[2]，并符合PDPN的诊断标准[3]：(1)伴有明显的自发性神经痛和麻木等神经病变症状，四肢感觉异常，以下肢明显，呈灼痛、热痛、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺样疼痛，常伴夜间加重和/或睡眠障碍。(2)肌电图检查神经传导速度有以下2项或2项以上减慢，包括正中神经、尺神经和腓总神经的运动传导速度和腓总神经、正中神经的感觉传导速度。(3)排除其他神经系统疾患，患者均无明显心、肝、肾功能不全。根据随机数字表法分为3组，其中对照组46例，男24例，女22例，年龄46～72(63.1±8.3)岁，糖尿病病程5～20(10.5±5.6)年，PDPN病程2～7(4.7±2.1)年，HbA1c6.8～10.7(8.2±1.3)%；α-硫辛酸组44例，男23例，女21例，年龄48～74(63.2±8.8)岁，糖尿病病程6～21(12.4±7.2)年，PDPN病程1.5～7 (4.2±2.0)年，HbA1c6.5～11.5(7.8±1.2)%；联合组46例，男26例，女20例，年龄44～74(63.0±8.6)岁，糖尿病病程6～22(13.2±7.6)年，PDPN病程2～8 (4.9±2.6)年，HbA1c6.3～11.1(7.6±1.2)%。3组在性别、年龄、糖尿病病程、PDPN病程、HbA1c等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均常规予糖尿病饮食控制、适当运动，采用胰岛素控制血糖，使血糖达标(空腹血糖≤7.0 mmol/L,餐后血糖≤10.0 mmol/L),同时给予前列地尔(凯时)10 μg+生理盐水100 ml静脉滴注，1次/d；甲钴胺(弥可保)500 μg静脉推注，1次/d。α-硫辛酸组在此基础上予以α-硫辛酸(奥立宝)600 mg+生理盐水250 ml静脉滴注，1次/d。联合组予以加巴喷丁第1 天0.1 g/次口服，3次/d;第2天0.2 g/次口服，3次/d;第3天起0.3 g/次口服，3次/d，从第4天开始维持此剂量，余治疗同α-硫辛酸组。治疗时间均为4周。

1.3 观测指标及标准 治疗前后进行视觉模拟(VAS)评分、多伦多临床评分(TCSS)评分，神经传导速度，肝、肾功能监测，记录其他临床不良反应。

1.3.1 VAS评分[4，5]： 即在白纸上画一条长10 cm的直线，两端分别标上无痛和最严重的疼痛，由患者本人根据自己所感受的疼痛程度在直线上某一点作一记号以表示疼痛的强度。从起点至记号处的距离长度也就是疼痛的量。评分：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，表情自然，不影响休息，睡眠未受到干扰；4～6分为中度疼痛，表现为皱眉，轻度呻吟，睡眠受到干扰；7～10分为重度疼痛，表现为痛苦面容，面色苍白，大声呻吟，影响食欲，睡眠严重受到干扰。

1.3.2 TCSS评分： 包括神经症状、神经反射及感觉功能检査评分。神经症状包括下肢麻木、疼痛、针刺样感觉、乏力、走路不稳及上肢相似症状, 正常计0分, 存在相应症状计1分, 共6分;神经反射包括踝反射及膝反射, 为双侧计分, 正常计0分, 减弱计1分, 消失计2分, 共8分;感觉功能检査包括痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、位置觉5项, 仅检查右侧拇趾，正常0分, 异常1分, 共5分。得分越高，神经功能受损越严重，最高分为19分[6，7]。

1.3.3 肌电图检测： 治疗前后使用上海海神医疗电子仪器有限公司生产的NDN-200P+神经电检诊仪/肌电图诱发电位仪测定正中神经及腓总神经运动及感觉传导速度。患者仰卧平躺于检查床，检查室室温保持22～25℃，室内保持安静，皮肤温度保持32～34℃，正中神经：中指—腕感觉传导速度，腕—肘运动传导速度；腓总神经：感觉传导速度测定踝—腓骨小头下，运动传导速度测定腓骨小头上—踝。

1.4 疗效评价标准 显效: 自觉症状、跟膝腱反射明显好转或深浅感觉完全恢复正常，神经传导速度较前增加5 m/s 以上或恢复正常;有效: 自觉症状改善，跟膝腱反射有所好转，深、浅感觉有所改善，神经传导速度较前增加<5 m/s;无效: 症状无减轻，腱反射、深浅感觉无改善，神经传导速度较前无变化[8]。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件对数据进行分析。计数资料以率(%)表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，组内前后比较用配对t检验，组间两两比较采用q检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效比较 联合组总有效率(91.3%)明显高于对照组(60.9%)及α-硫辛酸组(68.2%)(χ2=11.71、7.52，P<0.05)，α-硫辛酸组总有效率较对照组增加不明显(χ2=23.3，P>0.05)，见表1。

表1 临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05；与α-硫辛酸组比较，bP<0.05

2.2 VAS、TCSS评分比较 治疗前3组VAS、TCSS评分比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。治疗后3组VAS、TCSS评分均有不同程度的降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但联合组下降幅度较对照组及α-硫辛酸组明显(qVAS=17.15、7.18；qTCSS=11.12、4.42，P<0.05)，提示联合组治疗后疼痛改善情况较对照组及α-硫辛酸组明显。α-硫辛酸组VAS、TCSS与对照组相比差异具有统计学意义(qVAS=9.78、qTCSS=6.58，P<0.05)。见表2。

2.3 神经传导速度比较 治疗前3组的神经传导速度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后各组的神经传导速度均增加(P<0.05)。联合组SNCV增加幅度与对照组及α-硫辛酸组相比具有统计学差异(P<0.05)。α-硫辛酸组MNCV、SNCV增加幅度与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 不良反应 3组患者治疗前后肝、肾功能均在正常范围。治疗过程中，联合组有5例出现头晕，未予特殊处理，约1周后症状自行缓解，无患者退出治疗。

3 讨 论

PDPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一，疼痛严重而剧烈，给患者造成极大的痛苦，严重影响患者生活质量。本研究采取VAS评分系统评价疼痛的程度，TCSS评分系统反映PDPN的严重程度。结合神经传导速度测定结果，更直观地反映治疗前后的变化。

DPN的发生机制未完全阐明，普遍认为和高血糖引起的代谢紊乱、血管损伤、神经营养障碍、氧化应激和遗传因素有关。而PDPN的神经性疼痛可能与长期严重的高血糖毒性、钠通道表达和分布的改变、神经血供障碍、神经营养因子缺乏、交感神经增殖、氧化应激自由基增多和自身免疫紊乱以及小型有髓鞘的Aδ纤维和无髓鞘的C纤维损伤等多因素有关[9]。α-硫辛酸是天然抗氧化剂，通过清除自由基，再生抗氧化物质，减弱氧化应激，减轻炎性状态，改善血管内皮细胞功能，增加神经营养血管的血流量，增加Na+-K+-ATP活性，提高神经细胞能量的利用;修正神经肽缺陷，使神经肽Y、神经生长因子及P物质恢复正常，改善周围神经的营养状态和传导速度等，从而有效地缓解糖尿病多发性神经病变症状。目前临床上多采用控制血糖、改善神经营养、改善微循环、抗氧化应激等治疗，但疼痛缓解不明显。本研究也显示α-硫辛酸能加快神经的传导速度，稍改善了疼痛症状，但与对照组比较总有效率无明显增加。因此需要寻求其他方法或药物进一步改善疼痛症状。卡马西平能缓解DPN疼痛，但不良反应较多较大，患者的耐受性差[10]。加巴喷丁是一种新型抗癫痫药，通过影响电压门控性离子通道、配体门控性离子通道，改变异常的Na+、Ca2+通道活性,还可以影响GABA再吸收和AMPA受体、NMDA受体的活性, 减少离子流动, 抑制高频放电, 导致兴奋性突触传递减少, 抑制性突触传递增强, 最终导致细胞膜的不应期延长, 受损神经元的动作电位放电频率减慢, 疼痛症状得以缓解[11]。多项研究表明[12～14]，加巴喷丁治疗糖尿病痛性神经病变效果显著，且不良反应发生率低。本研究显示加巴喷丁联合α-硫辛酸较α-硫辛酸进一步改善疼痛症状，与程晓亮等[15]研究一致。

表2 治疗前后3组VAS、TCSS评分比较分)

注：与对照组比较，aP<0.05；与α-硫辛酸组比较，bP<0.05

表3 治疗前后MNCV、SNCV比较

注：与对照组比较，MNCV 正中神经q=2.77、2.77,q腓总神经=0.76、2.61；SNCVq正中神经=6.76、4.34,q腓总神经=0.89、2.66,aP<0.05。与α-硫辛酸组比较，MNCVq正中神经值=3.90,q腓总神经值=3.37；SNCVq正中神经=2.34,q腓总神经=4.26,bP<0.05本结果显示，与α-硫辛酸组相比，联合组VAS、TCSS评分下降幅度大，患者的临床症状缓解更明显[16～18]。因此该治疗方案对痛性糖尿病周围神经病变有显著的疗效，可极大改善患者的生活质量，值得临床推广。

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Therapeutic effects of gabapentin combined with alpha lipoic acid on painful diabetic peripheral neuropathy

CENQing,MOJunting,ZHONGRunfen,CHENJia.DepartmentofEndocrinology,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiChineseMedicineUniversity,Nanning530011,China

Objective To observe the efficacy and safety of gabapentin combined with alpha 13 lipoic acid in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy (PDPN).Methods One hundred and thirty-six PDPN patients according to the random number table, were divided into control group (46 cases) and alpha lipoic acid group 44 cases, gabapentin combined with alpha lipoic acid group (combined group) 46 cases, 4 weeks of treatment, observed the curative effect of the three groups, before and after the treatment, the visual simulation (VAS) scores, Toronto clinical scoring system (TCSs) score, motor nerve conduction velocity (MNCV), feeling of nerve conduction velocity (SNCV) changes and each treatment process’ adverse reactions were observed.Results After the treatment, combined group’s total effective rate (91.3%) was higher than that of the alpha lipoic acid group (68.2%) and control group (60.9%) (χ2=11.71,χ2=7.52,P<0.05). The 3 groups after treatment’s VAS, TCSS scores were decreased (P<0.05), compared with control group and alpha lipoic acid group, combined group decreased more significantly (VAS,q=17.15,q=9.78, TCSS,q=11.12,q=6.58,P<0.05), and alpha lipoic acid group’s VAS, TCSS had significant difference from control group (q=7.18,q=4.42,P<0.05); 3 groups’ nerve conduction velocity was increased after treatment (P<0.05), significant increase of SNCV in combined group was found than control group and alpha lipoic acid group (the median nerve,q=6.76,2.34; common peroneal nerve,q=0.89,q=4.26,P<0.05), and alpha lipoic acid group’s MNCV, SNCV increased more obviously than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). No adverse reactions were observed in the 3 groups, which needed clinical intervention or discontinuation of treatment.Conclusion Gabapentin combined with alpha lipoic acid can effectively relieve the clinical symptoms of patients with PDPN, and the combined therapy is better than single drug, also has a certain degree of security.

Diabetes peripheral neuropathy; Gabapentin; Alpha lipoic acid

530011 南宁，广西中医药大学附属瑞康医院内分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.009

2015-03-16)