肾小球微管状免疫球蛋白沉积

陈 浩 朱小东 曾彩虹



·肾活检·

肾小球微管状免疫球蛋白沉积

陈 浩 朱小东 曾彩虹

55岁男性，肾病综合征伴血清肌酐升高，肾外有贫血、低补体血症，肾活检组织学改变为肾小球系膜区及内皮下区域大量PAS强阳性物质沉积，免疫病理示多种免疫球蛋白及补体广泛沉积于肾小球，电镜证实沉积物为排列紊乱的中空管状物。该患者最终诊断为免疫管状肾小球病。

免疫管状肾小球病 纤维样肾小球肾炎 微管状结构 肾活检

病例摘要

现病史 55岁男性患者，因“水肿伴尿检异常2月余”于2014-10-09入院。

患者2014年8月初无诱因出现间断双下肢水肿，未予重视。9月9日测血压140/89 mmHg，尿蛋白定量6.56 g/24h，血清白蛋白18.1 g/L，血清肌酐(SCr)156 μmol/L，总胆固醇7.49 mmol/L，自身抗体阴性，血κ轻链684 mg/dl，λ轻链232 mg/dl，心电图示窦性心动过缓。9月12日于外院行肾活检诊断“符合纤维样肾小球病改变伴硬化(1/48)”。予保肾、利尿、抗血小板、改善微循环等处理，症状及实验室检查无明显改善，为进一步诊治收入我院。病程中患者精神、食欲、睡眠欠佳，近2个月体重下降约2 kg。

既往史、个人史及家族史 慢性乙型病毒性肝炎25年，多次查病毒无复制，未治疗。抑郁症病史6年，具体治疗用药不详，已停药2年，偶有幻觉，可自行恢复。父亲因“胃癌”去世，其余家族成员体健。

体格检查 体温 36.7℃，脉搏 67次/min，呼吸 16次/min，血压 158/105 mmHg，身高 168 cm，体重 58.9 kg，体质量指数(BMI) 20.9 kg/m2，神智清楚，情绪低落；心肺腹体检未及明显异常，双下肢中度水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量7.35 g/24h，尿沉渣红细胞计数61万/ml(多形型)，白细胞阴性，尿液单特异性游离κ轻链191.17 mg/L，λ轻链75.89 mg/L，κ/λ =2.52，NAG 76.4 U/(g·Cr)。

血常规 血红蛋白119 g/L，白细胞计数 4.9×109/L，中性粒细胞 62.2%，淋巴细胞23.8%，血小板计数 284×109/L。

血生化及其他血清学检查 白蛋白19.1 g/L，球蛋白17.1 g/L，血清尿素氮13.6 mmol/L，SCr 193.6 μmol/L，尿酸451 μmol/L，胱抑素C 2.37 mg/L，肝酶正常，总胆固醇8.2 mmol/L，三酰甘油1.5 mmol/L，钙1.9 mmol/L，磷1.62 mmol/L，其余电解质正常，空腹血糖4.6 mmol/L。乙肝两对半HbeAb、HbcAb阳性，HbsAg、HbsAb、HbeAg阴性。ANA、A-dsDNA、ENA多肽抗体谱均阴性，补体C3 0.102 g/L，C4 0.035 1 g/L，IgG 5.15 g/L，IgA 2.12 g/L，IgM 4.59 g/L，免疫固定电泳未见异常单克隆免疫球蛋白条带，血液单特异性游离κ轻链 99.28 mg/L，λ轻链 40.81 mg/L，κ/λ 2.43。免疫球蛋白冷沉淀136.44 mg/L(参考值<192 mg/L)。补体相关检查C3肾炎因子、淋巴细胞膜辅蛋白、补体H因子、抗补体H因子抗体均正常。

辅助检查

骨髓穿刺 大致正常骨髓象(浆细胞3%，均为成熟浆细胞)。

骨髓活检 骨髓增生活跃。

胸片 未见明显异常。

心电图 窦性心动过缓。

心脏彩超 升主动脉内径正常，主动脉瓣及二尖瓣启闭尚好。左房、左室内径正常。室间隔及左室后壁厚度正常。左室壁各节段运动尚可。左室舒张功能减低。LVEF：75%。

肾脏超声 左肾：110 mm×50 mm×55 mm；右肾：122 mm×42 mm×61 mm，皮质厚度不清，回声稍增强，皮髓界限欠清楚，集合系统正常。双肾血管彩色血流信号丰富，PW示频谱形态随心动周期呈“W”形改变。

肾活检病理

光镜 48个肾小球，正切肾小球体积明显增大。肾小球系膜区弥漫增宽，有的呈结节状，细胞数明显减少，系膜区及毛细血管袢内皮下大量PAS强阳性、嗜伊红的物质沉积(图1A)、挤压袢腔，致袢腔狭窄、闭塞，节段外周袢与囊壁黏连，个别球毛细血管袢皱缩，囊壁节段增厚、分层。PASM-Masson：肾小球基膜内皮下及系膜区弥漫嗜复红物质沉积，基膜无增厚、分层(图1B、C)。肾小管间质急性病变中度，多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，较多肾小管上皮细胞浊肿、细颗粒变性、细小空泡变性，多处见等立方空泡变性，偶见肾小管萎缩、基膜增厚，管腔内少量蛋白管型，间质小灶性单个核细胞浸润。小动脉节段透明变性。刚果红染色阴性。

图1 肾小球系膜区弥漫增宽呈结节状，系膜区及毛细血管袢内皮下大量PAS强阳性(A：PAS,×400)、肾小球内大量嗜复红的物质沉积(B：PASM-Masson，×400；C：Masson三色，×400)

免疫荧光 冰冻切片荧光染色IgG+(图2A)、IgA+、IgM+、C3+、C1q+、κ+(图2B)、λ+(图2C)，弥漫呈颗粒状分布于系膜区及血管袢，IgG亚型染色示IgG1+、IgG2+、IgG3+、IgG4+，弥漫呈颗粒状分布于系膜区及血管袢，Fibronectin染色及胶原Ⅲ染色均阴性。

图2 IgG+(A)、κ+(B)、λ+(C)，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢(IF，×400)

电镜 观察1个肾小球，低倍镜见弥漫基膜内皮下及系膜区见大量密度不均、结构疏松的中～高电子密度的致密物(图3A)，高倍镜下见电子致密物呈无分支、排列紊乱的中空管状结构，管状物直径约16～20 nm，中空直径12～17 nm，长度290～810 nm(图3B、C)。沉积的微管状物严重挤压血管袢，致袢腔狭小，甚至闭塞，系膜区系膜细胞及基质明显减少。基膜上皮侧未见类似微管状物。足细胞足突广泛融合，胞质少量微绒毛化，胞质内见吞噬性溶酶体。多处近端肾小管上皮细胞刷状缘脱落，胞质内见大量脂性空泡，管周毛细血管及小管基膜未见电子致密物及微管状物沉积。

图3 肾小球基膜内皮下密度不均、结构疏松的中高密度电子致密物(A)，高倍镜下见电子致密物呈无分支、排列紊乱的中空管状结构(B、C)(EM)

小结：该患者最终诊断为免疫管状肾小球病(ITG)。

讨 论

临床病理特点及鉴别诊断 患者为中年男性，病程仅2个月，临床表现肾病综合征伴肾功能损害，肾外有贫血、低补体血症；肾活检光镜改变为毛细血管袢基膜内皮下大量PAS强阳性、Masson染色嗜复红的物质沉积，免疫荧光为多种免疫球蛋白及补体在肾小球广泛沉积，初步诊断考虑异常物质沉积导致的肾小球肾炎。该患者肾活检光镜下最突出的病理改变为肾小球毛细血管袢基膜内皮下广泛PAS强阳性物质沉积并呈结节状改变。此类形态学改变应与狼疮性肾炎(LN)、乙肝病毒相关肾损害、冷球蛋白血症肾损害、华氏巨球蛋白血症、纤维连接蛋白肾小球病(FNG)、单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)、C3肾小球病、系统性淀粉样变性等鉴别。本例患者临床并无面部红斑、关节痛、自身抗体阳性等自身免疫性疾病的肾外表现，免疫病理也并非“满堂亮”，不支持LN的诊断。患者临床检查无乙肝病毒复制、冷球蛋白升高以及淋巴细胞增殖性疾病表现，肾组织乙肝标记物染色也均为阴性，因此也不支持乙肝病毒相关肾损害、冷球蛋白血症肾损害及华氏巨球蛋白血症的诊断。此外该患者的免疫病理检查Fibronectin染色阴性，轻链染色未见单一轻链阳性沉积，刚果红染色阴性，因此不支持FNG、MIDD、C3肾小球病及系统性淀粉样变性等疾病的诊断。

进一步的电镜观察发现肾小球毛细血管袢基膜内皮下大量密度不均的中高密度电子致密物沉积，放大至更高倍数可观察到沉积物为排列不规则、直径16～20 nm、中空直径12～17 nm、长度290～810 nm的中空管状物。此类形态改变需与系统性淀粉样变性、冷球蛋白血症肾损害、纤维样肾小球肾炎(FGP)等鉴别。肾淀粉样变性电镜下见无分枝、排列紊乱的细纤维丝，直径为8～12 nm，少数达15 nm，可分布在肾小球系膜区、毛细血管袢基膜的上皮侧、内皮下，肾小球包囊壁、肾间质、肾小管基膜及血管壁上。冷球蛋白血症肾损害患者的肾小球内亦可见中空微管状物，但排列无序，且常见一些杆状、纤维状、弯曲状和指纹样结构，多呈散在性分布，光镜下常见冷球蛋白栓塞，血冷球蛋白升高。FGP电镜下观察见无分支，无序排列的纤维丝，直径10～30 nm，多数平均为20 nm，纤维丝还分布于肾小球基膜内、内皮下和上皮侧，少数病例见纤维丝分布于肾小管基膜和管周毛细血管壁[1]。部分增生性肾小球肾炎伴单克隆IgG沉积者也可出现微管状或晶格状物质，但沉积的免疫球蛋白为单一IgG亚型和单一轻链[2]。本例患者虽然电镜下观察到较多无序排列的纤维丝，直径也与FGP的类似，但纤维丝均具有中空管状结构，因此最终诊断ITG。

ITG的病理形态学改变 ITG由Schwartz和Lewis[3]于1980年首次报道，此后国内外偶见个案报道[4，5]。梅奥医学中心至2012年共诊断ITG16例，并采用蛋白质组学方法来确定沉积物成分[6]，是迄今为止例数最多的一组报道。总结国内外文献报道，ITG患者多为中老年男性，临床表现为肾病范围蛋白尿，可伴有不同程度的肾功能损害及补体功能异常，个别患者常伴血液系统恶性疾病，对于糖皮质激素等免疫抑制剂治疗效果差，预后不佳。

ITG光镜下病理形态学改变以MPGN最常见，可见肾小球系膜区和外周袢类似透明变性样的物质沉积，部分患者伴内皮细胞增殖、外周袢增厚分层。偶见膜性病变和局灶节段硬化性病变，可伴新月体及袢坏死。一般较少累及肾小管间质及血管。病变发展至后期由于肾小球硬化较多，可出现肾小管萎缩和间质纤维化。刚果红染色均为阴性。

免疫病理检查常见IgG、C3阳性，呈颗粒状分布于系膜区及外周袢，部分伴有IgM、IgA弱阳性，C4和C1q仅在少数病例中呈散在分布。IgG亚型以IgG1或IgG4阳性多见，少有同时阳性，有时轻链只有单一轻链。

电镜是确诊ITG的主要依据，观察到的沉积物为中空微管状物，多数直径为30～60 nm，少数小至20 nm，大至90 nm，微管状物一般呈平行规则排列，可出现“堆木柴”样排列[4，7]，也有见微管状物排列紊乱甚至成团块。微管状物主要沉积于肾小球系膜区、基膜内皮下、基膜内，少数见上皮侧沉积，同一病例不同部位的微管状物直径大小通常一致。

本例与既往文献报道的ITG相比较，临床特征较为类似，均为肾病综合征伴肾功能损害，有补体异常，但目前未发现明确的血液系统疾病。病理形态学与既往病例比较有所不同，即肾小球增生性病变不明显，而是大量异常物质沉积于系膜区和内皮下，细胞明显减少；其次本例患者的微管状物排列无序，不成束或平行排列，并且直径较既往报道的病例明显偏细且排列不规则。如单纯根据微管状物的直径及排列方式判断，很容易诊断为FGP。患者此前曾在外院行肾活检诊断为FGP，经本中心行重复肾活检后修正诊断为ITG。说明在电镜下使用更高倍数观察异常物质沉积，明确其中的超微结构，有助于进一步明确诊断。

ITG与纤维样肾小球肾炎 FGP和ITG的患者年龄分布范围均较广，但多为中老年。通常男性比例略高，临床常表现蛋白尿、镜下血尿、高血压，多数患者存在不同程度的肾功能损害。国内外文献报道此两类疾病普遍预后较差，对糖皮质激素及细胞毒药物疗效不佳，数年内可进展至ESRD[5]。ITG和FGP的确切发病机制仍不清楚，很多学者认为其可能是同一疾病的不同亚型[8]，也有学者认为两者超微结构特征不一，临床预后也有所差异，应分属两种不同疾病[9]。ITG与FGP的发病机制尚不清楚，免疫电镜证实FGP的纤维丝IgG、C3和P物质共沉积，而胶原Ⅳ、硫酸肝素糖蛋白和纤维连接蛋白阴性，提示纤维丝为免疫球蛋白来源[10]。少数患者伴HCV感染，提示HCV导致的免疫复合物可形成纤维丝样结构。ITG的确切发病机制亦尚不清楚，观察发现淋巴或浆细胞产生的免疫球蛋白在肾小球内沉积物处阳性，因此考虑肾脏的沉积物主要来自于循环中；梅奥医学中心报道的病例中进行了基于蛋白质组学的质谱分析提示内皮下沉积物可能为免疫球蛋白、补体成分，少数可能含有淀粉样物质P成分[6]。沉积物主要分布于肾脏的肾小球中，提示ITG的发病机制可能与冷球蛋白和MIDD相似，因此虽然部分患者查冷球蛋白正常，但是后续应继续监测冷球蛋白变化。ITG伴系统性疾病尤其是血液系统疾病更为多见，如冷球蛋白血症、淋巴浆细胞增生性性疾病，此类患者预后较非血液系统疾病的要差。部分患者经过化疗后肾脏病也开始缓解[6]，提示部分ITG的发病可能与血液系统疾病相关。

小结：ITG临床罕见，主要表现为尿检异常伴高血压，多数患者伴肾功能损害，部分患者可能伴有血液系统疾病，对药物治疗反应差，预后不佳。ITG形态学改变多为MPGN，超微结构见中空微管状结构平行排列，本例为非增殖性病变，以免疫球蛋白广泛沉积于肾小球为特征，中空微管状物为无序排列，为文献首次报道，需与FGP等疾病相鉴别。

1 曾彩虹,黄倩,朱小东,等.纤维性肾小球肾炎.肾脏病与透析肾移植杂志,2012,21(5):491-495.

2 曾彩虹，朱小东.增生性肾小球肾炎伴晶格状结构的单克隆IgG沉积． 肾脏病与透析肾移植杂志,2011,20(4)：384-390.

3 Schwartz MM,Lewis EJ.The quarterly case:Nephrotic syndrome in a middleaged man.Ultrastruct Pathol,1980,1(4):575-582.

4 曾彩虹,刘志红,郑春霞,等.免疫管状肾小球病.肾脏病与透析肾移植杂志,2008,17(5):488-493.

5 Schwartz MM,Korbet SM,Lewis EJ.Immunotactoid Glomerulopathy.J Am Soc Nephrol,2002,13(5):1390-1397.

6 Nasr SH,Fidler ME,Cornell LD,et al.Immunotactoid glomerulopathy:clinicopathologic and proteomic study.Nephrol Dial Transplant,2012,27(11):4137-4146.

7 Agnes B.Fogo.Immunotactoid Glomerulopathy// Agnes B.Fogo,Michael Kashgarian.Diagnostic Atlas of Renal Pathology.Elsevier Sauders,2005:92-95.

8 Korbet SM,Schwartz MM,Lewis EJ.Immunotactoid glomerulopathy.Am J Kidney Dis,1991,17(3):247-257.

9 Alpers CE.Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid glomerulopathy:two entities,not one.Am J Kidney Dis,1993,22(3); 448-451.

10 Yang GC,Nieto R,Stachura I,et al.Ultrastructual immunohistochemical localization of polyclonal IgG,C3,and amyloid P component on the congo red negative amyloid-like fibrils of fibrillary glomerulopathy.Am J Pathol,1992,141(2):409-419.

(本文编辑 心 平 律 舟)

Immunotactoid glomerulopathy

CHENHao,ZHUXiaodong,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,NanjingUniversitySchoolofMedicine,JinlingHospital,Nanjing210016,China

55-year-old male presented with nephrotic syndrome, renal dysfunction, anemia and hypocomplementemia for 2 months. Renal biopsy showed strongly PAS-positive in mesangial areas and along GBM. Immunofluerescence indicated glomerular positive staining for IgG, IgA, IgM, C3, κ and λ light chain. Ultrastructral examination showed electron dense deposits in subendothelial regions. On high magnification, the deposits were composed of microtubules with distinct hollow centers and mussy arrangement. His final diagnosis was immunotactoid glomerulopathy．

immunotactoid glomerulopathy fibrillary glomerulopathy microtubular structures renal biopsy

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2014-11-28