急诊监护室应用左西孟旦治疗老年重症顽固性心力衰竭的疗效研究

刘 明 张红欣

(1.泰山医学院附属泰山医院急诊科;2.泰山医学院病原生物学教研室，山东泰安271000)

急诊监护室应用左西孟旦治疗老年重症顽固性心力衰竭的疗效研究

刘 明1张红欣2

(1.泰山医学院附属泰山医院急诊科;2.泰山医学院病原生物学教研室，山东泰安271000)

目的评价左西孟旦(Levosimendan Injection)在急诊监护室(EICU)治疗老年顽固性心力衰竭的临床研究，探讨其疗效及安全性。方法将68例重症老年顽固性心力衰竭患者随机分为治疗组和对照组。治疗组(35例)给予左西孟旦注射液治疗，对照组(33例)予以米力农治疗。比较治疗前后两组全身状况、呼吸困难程度、心功能改善程度、B型脑利钠肽(BNP)、心脏指数(CI)、左室射血分数(LVEF)和E/A等指标，定期检测血压、心率、肝肾功能及血电解质等，并记录药物相关不良反应。结果治疗72 h后，治疗组呼吸困难程度和临床状况、心功能明显改善(显效)27例，有效4例，总有效率88.6%;对照组分别为显效15例、有效6例，总有效率63.6%。两组心功能总有效率比较P＜0.01。用药1周后BNP明显降低，LVEF、CI亦有明显升高(P＜0.05)，未发生明显药物不良反应。结论左西孟旦在EICU治疗老年重症顽固性心衰患者可迅速明显改善患者的心功能、提高射血分数等，该药疗效显著，安全可靠，值得推广应用。

左西孟旦;EICU;顽固性充血性心力衰竭

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是大多数心血管疾病的最终临床表现，也是最主要的死亡原因之一。到目前为止，充血性心力衰竭(简称心衰)的治疗已悄然转向分子生物学模式，这也是延缓衰竭心脏快速恶化的关键方法。而左西孟旦(levosimendan)作为一种新型Ca2+增敏剂，能在不增加心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，扩张外周血管和冠脉血管，从而改善心衰的血流动力学效应，且能明显改善心衰患者的临床症状和体征。本文通过常规纠正心衰治疗无效的情况下给CHF患者应用左西孟旦来观察其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2006年5月至2013年5月在我院急诊科监护室(EICU)收治的顽固性HF老年(大于65岁)患者68例，男46例、女32例，年龄65～86.2岁，平均(70.7±8.3)岁。心功能NYHA分级为Ⅱ级者30例，Ⅳ者38例。患者均为经正规抗HF药物治疗仍不能控制者。除外心源性体克、血容量不足或收缩压＜90 mmHg、瓣膜明显狭窄、电解质严重紊乱、肝肾功能不全、缩窄性心包炎、心肌炎及恶性心律失常等患者。超声心动图证实左室射血分数在0.4以下。其中冠心病36例，高血压性心脏病23例，扩张型心肌病9例，将患者随机分为治疗组35例和对照组33例，两组患者的年龄、性别、心功能、基础疾病种类及合并症等临床资料两组比较差异均无统计学差异。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法两组均给予血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、洋地黄类强心药物及多巴酚丁胺等正规抗HF药物治疗。治疗组在此基础上加用左西孟旦(齐鲁制药有限公司)，初始负荷量为12 μg/ kg，缓慢静脉注射(10 min)，随即以0.1 μg/(kg· min)起静脉输液泵泵入，1小时后根据心率、血压等情况增加到0.15～0.2 μg/(kg·min)水平并持续维持至24小时。对照组予以米力农注射液50 μg/ kg负荷量静脉注射10 min，后以0.375 μg/(kg· min)静脉输液泵泵入并持续维持至24 h。

1.2.2 疗效判断标准用药72 h后判定心脏功能改善情况。显效:心功能改善2级以上;有效:心功能改善1级;无效:心功能加重或无改善甚至患者死亡。观察两组总有效率(显效+有效)差异。

1.2.3 检测与观察方法观察两组治疗前后呼吸困难程度和临床症状(心功能)改善程度以及心率、血压、肝肾功能情况，用药前后超声心动图检查左室射血分数(LEF}、心脏指数(CI)及左室舒张期E峰/A峰(E/A)比值等。同时采集患者静脉血，使用美国博适Triage检测仪，双抗体夹心荧光免疫法测定BNP值。

1.2.4 统计学方法采用SPSS17.0软件，计量资料以¯x±s表示，组间组内比较均采用t检验;计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较治疗72 h后，治疗组心功能明显改善(显效)27例，有效4例，无效4例，总有效率88.6%;对照组分别为显效15例、有效6例、无效12例，总有效率63.6%。两组总有效率比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.2 两组治疗前后BNP、超声心动图等检测参数比较治疗前与治疗72 h后两组BNP、超声心动图参数比较见表2。

表2 两组用药(7天)前后LVEF、CI及E/A等参数改变(¯x±s)

2.3 不良反应治疗组3例、对照组2例血压下降，经对症治疗血压稳定，未中断治疗。另有对照组1例头痛，经减慢用药速度后头痛减轻。治疗组出现频发房性早搏1例，未给予特殊治疗，停药后自行消失。两组用药前后收缩压及舒张压下降无统计学差异。

3 讨论

顽固性HF的病死率高，而目前应用的利尿剂、多巴酚丁胺及血管扩张药物等分别存在致心律失常作用、心率增快、血压下降、增加远期病死率以及肝肾功能不全患者应用受限等不良反应，大大限制了其临床使用［1］，病情严重者1年内病死率达50%以上［2］。而左西孟旦是一种新型正性肌力药物，其与心肌纤维上的肌钙蛋白C(Tnc)氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对心肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(即心肌细胞收缩时)，它与Tnc的亲和力高;当心肌细胞内的Ca2+浓度低时(即心肌细胞舒张时)，它与Tnc的亲和力降低。因此它在收缩期的作用最强，对舒张功能的影响较小［3］。本研究观察发现，顽固性HF患者经过治疗1周后，治疗组LVEF，CI均较治疗前有明显改善，心功能改善与对照组比较也有明显统计学差异。与对照组相比，治疗组能更早改善HF患者的呼吸困难和其他临床症状，其相关机制考虑可能和慢性心衰患者cTnC对Ca2+的敏感性已经显著降低，甚至出现“失敏感”有一定关系，此时通过抑制心肌细胞膜上钠-钾ATP酶活性增强细胞内Ca2+的浓度，也可能是通过抑制磷酸二酯酶使CAMP分解延迟，均不能很好地达到增强心肌收缩力的作用，因此我们常规应用洋地黄类强心药及非洋地黄类强心药物如多巴酚丁胺、米力农等均不能较理想地控制心力衰竭。而对于新型的Ca2+增敏剂左西孟旦由于其可与cT-nC结合，从而能够增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性，在相同Ca2+浓度条件或者甚至更低的钙浓度的特殊条件情况下，就可以激活肌球蛋白构象变化，以便完成心肌细胞的兴奋收缩偶联，这样即可引发心肌收缩增加Ca2+收缩蛋白对cTnC的敏感性，从而使cTnC在Ca2+存在的条件下稳定于促进心肌收缩的构象［4］，以及通过开放血管平滑肌上的ATP敏感性K+通道而起作用，它具有不增加心肌耗能的独特优点［5］。此外，左西孟旦又可引起心脏和血管的变化对冠状血流、肺循环和外周循环均具有良好的促进作用，这样也可以和血管紧张素转换酶抑制剂及R-受体阻断剂等联合使用［6］。同时，开放KATP通道。YOKOSHIKI等［7］通过细胞外膜片钳技术发现左西孟旦能增加肠系膜动脉外向电流，引起细胞膜超极化，进一步实验显示该药是通过激活K+通道舒张血管平滑肌而扩张血管，降低外周血管循环阻力，降低肺动脉压和肺毛细血管压力，从而使肺循环阻力下降、迅速减轻肺水肿等作用因素有关。

药物在人体内代谢完全，在尿液和粪便仅测到微量原形药物。药物在人体内的生物转化主要是在肝中与谷胱甘肽结合。结合物不稳定，很快转换为半胱氨酸和半胱氨酰的衍生物。这些物质具有生物活性，是药物出现在尿中的主要代谢产物。本品也可被肠道菌群还原，产生的氨基衍生物(OR-1855)在随粪便排出体外之前可进一步被乙酰化为OR-1896。OR-1855和OR-1896消除半衰期长，可以延长药物的血液动力学作用。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄，尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物，在尿中仅发现微量的原形药物。另外也有学者研究显示左西孟旦只是Ca2+增敏剂，而不增加细胞内Ca2+浓度，不增加心肌细胞耗氧量，因此这样可能更早期改善呼吸困难等症状和体征。此外，通过检测血浆B型脑钠肽(BNP)也能表明左西孟旦治疗心衰的有效性。BNP主要来源于心室肌，心衰时心脏容量负荷或压力负荷增加，心室壁受到牵张或者压力增加，心室肌分泌BNP增多，血浆BNP浓度增高。血浆BNP水平可用来判定HF的严重程度，BNP越高，心功能就越差。Lee等［8］发现，BNP比LVEF能更好地反映心功能的变化。我们通过治疗也发现，左西孟旦能显著降低顽固性HF患者的血浆BNP水平，用药24 h即有较明显效果，72 h后继续下降，1周以后BNP水平仍有明显下降，与治疗前及对照组比较有统计学差异。这也表明左西孟旦较米力农等能更快改善心功能，而且持续时间可达1周以上。

左西孟旦的不良反应较小，左西孟旦与传统非洋地黄类药物(如米力农)相比较，不增加细胞内钙离子浓度，不易导致恶性心律失常，不引起心肌钙超载和耗氧量增加，不影响心室舒张功能，且不增加远期死亡率，心肌缺血发生率较低，耐受性更好［9］。其不良反应与用药剂量及用药时间呈正相关，一般是药量超过0.2 μg/(kg·min)及持续用药超过24 h可明显增加低血压及心律失常的发生率。本研究所用药量均小于0.2 μg/(kg·min)，持续用药24 h，亦未见明显不良反应。

综上所述，与传统强心药物相比较，左西孟旦能更快地改善顽固性HF患者的血流动力学及临床症状(心功能)，可明显增加心输出量和每搏量，对冠状血流、肺循环和外周循环都有良好的作用，且能明显降低急性心衰患者的死亡率［10］，而不良反应小，安全性更高。也可以和ACEI及β受体阻滞剂等联合应用。因此，作为新型正性肌力药物，必将成为急性充血性心力衰竭患者治疗的理想药物选择，值得在EICU推广应用。

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Effect of intravenous levosimendan in the treatment of 35 patients with acute intractable heart failure in the EICU

LIU Ming1ZHANG Hong-xin2
(1.Central Hospital of Taian;2.Taishan Medical University，Taian 271000，China)

Objective:To evaluate the clinical effect of levosimendan on intractable heart failure in patients in emergency intensive care unit(EICU).Methods:Sixty-eight patients with refractory heart failure were randomly divided into treatment group and control group.The treatment group(35 cases)were treated with levosimendan injection therapy，the control group(33 cases)with milinone injection treatment.Systemic treatment status，difficulty breathing，improvement of heart function，B type natriuretic peptide(BNP)belly，cardiac index(CI)，left ventricular ejection fraction(LVEF)and E/A were compared before and after the treatment，heart rate，blood pressure，liver and kidney function and blood electrolytes were detected regularly，and the adverse reaction of drugs was recorded.Results:After 72 hours treatment in the treatment group，degree of dyspnea and clinical status improved，heart function(effect)in 27 cases，4 cases was effective，and the total effective rate was 88.6%;15 cases of the control group were marked，6 cases was effective，and the total efficiency was 63.6%.The total efficiency of cardiac function in the two groups was P＜0.01.After one week，the BNP decreased significantly，but LVEF and CI significantly increased(P＜0.05)，and there was no obvious adverse drug reaction.Conclusion:Levosimendan can rapidly improve heart function of patients with intractable HF，improve the ejection fraction in EICU application，the drug effect is significant，safe and reliable，which is worthy of popularization and application.

levosimendan;EICU;intractable heart failure;validation studies

R541.6+19

A

1004-7115(2015)01-0007-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.01.003

2014-11-06)

山东省医药卫生科技发展计划项目(2014WS0195)，泰安市科研计划项目(20103020)，山东省自然科学基金项目

(ZR2009CM028)，山东省卫生厅项目(2009HZ098)，山东省高校科技计划项目(J09LF69)。

刘明(1962-)，男，山东泰安人，副主任医师，从事临床急诊工作。

张红欣。