阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿血清BDNF与认知行为异常的相关性

陈亚儿　苏苗赏

[摘要] 目的 探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿血清BDNF与认知行为异常的相关性。 方法 选择2013年1月～2014年10月在我院治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患儿60例为研究对象，分析患儿认知行为异常与血清BDNF的关系。 结果 OSAHS组Conners评分显著高于对照组（P<0.01）；OSAHS组认知行为异常发生率显著高于对照组（P<0.01）。OSAHS患儿血清BDNF水平显著低于对照组（P<0.01）；有认知行为异常的患儿血清BDNF水平显著低于无认知行为异常的患儿（P<0.01）。OSAHS患儿认知行为评分结果与血清BDNF水平呈显著负相关的关系（r=-0.866，P<0.01）。 结论 OSAHS患儿认知行为异常与血清BDNF水平呈显著负相关的关系。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；认知行为；脑源性神经营养因子

[中图分类号] R766 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）16-0054-04

[Abstract] Objective To discuss correlation of serum BDNF and cognitive behavioral abnormalities in children with OSAHS. Methods Sixty children with OSAHS from Jan 2013 to Oct 2014 were selected as subjects. Correlation of cognitive behavioral abnormalities and serum BDNF was analyzed. Results Conners score of OSAHS group was higher than the control group （P<0.01）； cognitive behavioral abnormalities rates of OSAHS group was higher（P<0.01）. Serum BDNF of OSAHS group was lower than control group than the control group（P<0.01）. Serum BDNF of cases with cognitive behavioral abnormalities of OSAHS group was lower than cases without cognitive behavioral abnormalities（P<0.01）. Serum BDNF of OSAHS was negative with conners score（r=-0.866，P<0.01）. Conclusion Cognitive behavioral abnormality is negative with serum BDNF in children with OSAHS.

[Key words] Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome； Cognitive behavioral； Brain derived neurophic factor

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）属于睡眠呼吸障碍疾病，对患者健康以及日常生活影响较大。儿童OSAHS的定义是在睡眠过程中部分或者全部上气道阻塞频繁发生，扰乱正常的通气以及睡眠结构而导致的一系列病理生理变化。儿童以轻中度OSAHS为主。睡眠对身体健康、行为、认知功能等均有影响。睡眠不足可影响儿童生长发育，尤其是神经系统发育，影响儿童行为以及神经认知功能[1]。脑源性神经营养因子（BDNF）是一种碱性蛋白质，属于神经营养素之一，在神经元的生长发育、分化过程中具有重要的作用，维持神经元正常生理功能。既往有研究显示认知功能与血清中的BDNF水平具有相关性。本文选择60例OSAHS患儿为研究对象，分析其认知行为与血清BDNF的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月～2014年10月在我科治疗的OSAHS患儿60例为研究对象。纳入标准：睡眠打鼾，伴或者不伴憋气以及憋醒情况，所有患儿均符合OSAHS诊断标准。儿童OSAHS诊断标准：①睡眠时打鼾，或者张口呼吸，出现憋气、呼吸困难、盗汗、遗尿、白天多动情况等；②每晚睡眠时阻塞性呼吸暂停指数>1次/h，或者呼吸暂停低通气指数>5次/h，最低动脉血氧饱和度<0.92。排除标准：①合并鼻部疾病患者以及急慢性感染患者；②合并短下颌、小下颌、巨舌症等及其他颌面部发布异常患者；③合并有代谢系统、心血管系统、遗传疾病以及神经肌肉系统疾病；④伴其他神经肌肉系统疾病以及精神病患儿。年龄5～11岁，平均（7.9±2.2）岁，男33例，女27例。选择无OSAHS以及其他系统疾病的健康儿童60例作为对照组，其中男35例，女25例，年龄3～12岁，平均（8.0±2.5）岁。两组性别比、平均年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 认知行为调查 采用Conners儿童行为简明症状问卷[2]对研究对象的认知行为进行调查。该量表适合3～17岁，具有较好的信度和效度。该问卷由父母完成填写。共有10个问题：①一刻不停的活动；②兴奋，容易激动冲动；③经常惹恼其他儿童；④做事很难有始有终；⑤经常坐立不安；⑥注意力容易分散，不集中；⑦容易灰心丧气，必须立即满足要求；⑧情绪容易变化；⑨多哭；⑩容易勃然大怒，容易出现意想不到的行为。问卷由父母填写，没有为0分，稍有为1分，较多为2分，很多为3分。总分大于10分为有认知行为异常。

1.2.2 睡眠监测 对OSAHS患儿进行整夜睡眠监测。监测指标：呼吸暂停低通气指数，即睡眠平均每小时呼吸暂停和低通气的发生次数；呼吸暂停指口鼻气流停止，但胸腹式呼吸存在；低通气指口鼻气流信号峰值降低50%，且血氧饱和度下降超过3%，伴或者不伴觉醒。微觉醒指数：每小时在EEG上出现3～15 s突然变化，伴心率增快，肌张力增加的次数。最低血氧饱和度。睡眠结构分析：总睡眠时间、慢波睡眠、快动眼（REM）期睡眠，各睡眠时间占总睡眠时间比例。

1.2.3 血清BDNF检测 采集清晨空腹肘静脉血，置于促凝管内凝固20 min后，离心，3000 r/min，离心10 min，取血清用于检测。采用双抗体夹心法测定。

1.3评价指标

比较OSAHS组患儿与健康对照组儿童Conners评分结果以及评分超过10分，认知行为异常的比例。根据患儿有无认知行为异常将OSAHS组分为认知行为异常亚组和无认知行为异常亚组，比较两组患儿呼吸暂停低通气指数、微觉醒指数、最低血氧饱和度、慢波睡眠/总睡眠时间、REM期睡眠/总睡眠时间，分别检测OSAHS组患儿与健康对照组儿童血清BDFN，比较OSAHS组认知行为异常亚组和无认知行为异常亚组患儿血清BDFN水平，并分析患儿Conners评分与血清BDFN水平的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS11.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料用（x±s）表示，采用t检验。相关性分析采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组儿童认知行为评价比较

OSAHS组Conners评分显著高于对照组（P<0.01）；OSAHS组认知行为异常发生率显著高于对照组（P<0.01）。见表1。

2.2 存在认知行为异常与无认知行为异常患儿睡眠监测指标结果

OSAHS组患儿有认知行为异常者微觉醒指数显著高于无认知行为异常者（P<0.01），最低血氧饱和度和REM期睡眠/总睡眠时间显著低于无认知行为为异常者（P<0.01）。见表2。

2.3 OSAHS患儿认知行为异常与血清BDNF水平关系

OSAHS患儿血清BDNF水平为（6.4±1.2）μg/L，对照组为（8.5±0.9）μg/L，两组比较差异有统计学意义（t=10.844，P<0.01）；OSAHS患儿中，有认知行为异常的患儿血清BDNF水平（5.8±1.0）μg/L，无认知行为异常的患儿（7.4±1.1）μg/L，两组比较差异有统计学意义（t=8.337，P<0.01）。见图1、2。对OSAHS患儿认知行为评分结果与血清BDNF水平进行相关性分析，结果显示，两者呈显著负相关的关系（r=-0.866，P<0.01）。见图3。

3 讨论

OSAHS属于睡眠呼吸障碍的一种，是一种病因不明的睡眠呼吸疾病，临床表现有夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停和白天嗜睡，是一种有潜在致死性的睡眠呼吸疾病，属睡眠中呼吸调节紊乱。OSAHS在儿童的发病率大约1%～3%，主要原因有腺样体肥大等，主要发病年龄是3～6岁，多因家长发现儿童睡眠打鼾而就诊。患儿主要表现为睡眠时打鼾、张口呼吸、憋气、遗尿、盗汗、睡眠姿势异常等，白天主要表现为多动，注意力不集中，具有攻击性，记忆力下降，这些均为认知行为异常的表现，而患儿白天可无明显的嗜睡症状。长期低氧血症，患儿可出现生长发育迟缓、高血压、肥胖、肺动脉高压、心脏增大等心血管疾病，长期张口呼吸还会出现“腺样体面容”[3，4]。睡眠是高等脊椎动物周期性出现的一种自发的和可逆的静息状态，表现为机体对外界刺激的反应性降低和意识的暂时中断。当人们处于睡眠状态中时，可以使人们的大脑和身体得到休息、休整和恢复，适量的睡眠有助于人们日常的工作和学习。对儿童来说，正常高质量的睡眠对生长发育具有重要的意义，尤其是中枢神经系统，是儿童行为、神经认知功能健康发展的保证。有研究显示，学龄前儿童总的睡眠时间缩短，尤其是晚上睡眠时间缩短，对儿童的注意力、工作记忆等会产生不良影响[5]。OSAHS患儿可出现多动、具有攻击性、容易激惹、害羞、性格孤僻、表情呆板等，还会出现认知学习能力下降、学习成绩不理想、注意力不集中等。在本次研究中，OSAHS患儿认知行为评分结果显著高于健康对照组儿童，而认知行为异常率也显著高于健康对照组，结果提示OSAHS患儿存在明显的认知行为异常。

对成人的研究结果显示，OSAHS患者睡眠结构紊乱，出现白天嗜睡，可能与认知功能障碍有关，也有学者认为夜间反复出现的低氧血症是导致患者认知功能障碍的发病机制，并且认知功能损害的程度与低氧血症的程度具有相关性。既往的研究显示，OSAHS患者有明显的睡眠结构紊乱情况，有效睡眠时间缩短，觉醒的次数增多，Ⅰ、Ⅱ期的浅睡眠时间延长，Ⅲ期的深睡眠时间以及快动眼睡眠（REM）期时间缩短[6，7]。患者记忆力下降、文字能力下降、空间技能下降、注意力不集中等均与白天嗜睡有关。白天嗜睡可导致短期记忆力以及持续注意力下降。夜间反复低氧血症可导致慢性间歇性缺氧，对机体各个脏器均会造成损伤，尤其是中枢神经系统。多导睡眠图仪（PSG）监测是诊断OSAHS最权威的方法，它不仅可判断其严重程度，还可全面定量评估患者的睡眠结构，睡眠中呼吸紊乱、低血氧情况以及心电、血压的变化。特别是借助食道压检测，还可与中枢性和混合性睡眠呼吸暂停相鉴别在本次研究中，根据OSAHS患儿是否出现认知行为异常进行分组，有认知行为异常OSAHS患儿微觉醒指数显著高于无认知行为异常者（P<0.01），最低血氧饱和度和REM期睡眠/总睡眠时间显著低于无认知行为异常者（P<0.01），提示有认知行为异常OSAHS患儿睡眠过程中微觉醒的频率更高，最低血氧饱和度严重程度更重，而REM期睡眠显著缩短。快速眼球运动（rapid eyes movement）亦称异相睡眠（Para-sleep），或者也叫快相睡眠，异相睡眠或快波睡眠是一个睡眠的阶段，眼球在此阶段时会呈现不由自主的快速移动。在这个阶段，大脑神经元的活动与清醒的时候相同。这时人体的各种感觉功能比在正相睡眠时期更进一步减退，肌肉也更加松弛，肌腱反射亦随之消失，说明睡眠程度更进一步变深。在REM睡眠时醒过来的人会不同于在其他睡眠阶段的情形，而是充满警觉心并且精神饱满[8，9]。在REM睡眠期间，由垂体分泌的生长素较一般情况要多，保证婴幼儿的REM睡眠对他们的生长发育有一定积极的意义。这个阶段不仅是睡眠的重要阶段，而且对整个生命都有特殊的意义，因为此阶段体内的各种代谢功能都明显增加以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充，使神经系统正常发育，而且也为人们第2天的活动积蓄力量。参与认知功能的大脑皮层部位对低氧更为敏感，存在认知行为异常的患儿最低血氧饱和度更低。REM期睡眠对神经系统的发育具有重要的意义，而认知行为异常的患儿REM期睡眠时间缩短，影响其神经发育。

脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor， BDNF）属于神经营养素家族成员，是一种碱性蛋白，在中枢神经系统中含量丰富，尤其是海马和大脑皮质中。BDNF在神经细胞的生长发育存活分化过程中发挥着重要的作用，具有保护神经元免受损伤的作用，还能够改善神经元的病理状态，促使再生以及分化，维持神经元以及周围神经系统的正常功能[10-12]。BDNF在神经元细胞胞体运输到轴突末端，释放后由次级的神经元摄取利用，调节突出传递以及突出的可塑性，参与记忆的巩固。有研究显示，阿尔茨海默病患者BDNF的下降与阿尔茨海默病的发病具有相关性。在本次研究中，OSAHS患儿血清BDNF水平显著低于健康对照组，而有认知行为异常的患儿BDNF水平又显著低于无认知行为异常的患儿，说明血清BDNF水平下降与OSAHS患儿认知行为异常有关。另外对患儿Conners评分与血清BDNF水平进行相关性分析，显示两者存在显著负相关的关系，说明OSAHS患儿血清BDNF水平与患儿认知行为异常程度具有显著负相关的关系。

综上所述，OSAHS患儿可发生认知行为异常，有认知行为异常的OSAHS患儿异常者微觉醒指数较高，最低血氧饱和度和REM期睡眠/总睡眠时间较低，OSAHS患儿认知行为异常与血清BDNF水平呈显著负相关的关系。

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（收稿日期：2014-10-16）