关于《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）的思考

维纳　宋民宪

【摘要】目的：通过对07版《药品注册管理办法》及2013年《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）的研究，为完善我国《药品注册管理办法》提供建议。方法：文献研究方法，信息研究方法。结果与结论：通过对07版《药品注册管理办法》及2013年《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）的研究，得出取消专利药品注册申请时间限制，增加药物创新条款，完善监测期条款等修改意见非常符合实际。建议对增加适应和鼓励药物创新的条款明确相关内容；建议对仿制药的生物等效试验不再进行审批或实行备案制；建议应当明确药品审评中心的审评属于技术审评过程等。

【关键词】《药品注册管理办法》；《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）；建议

【中图分类号】R951【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2015）03-0143-02

目前现行的《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）是于2007年10月1日正式实施的，至今已有七年的时间。七年之中，我国的医药行业发展迅速，而正在实施的07版《药品注册管理办法》出现了一些与时代发展、新形势、新要求不相符的内容。为此，2013年11月，国家食品药品监督管理总局（以下简称CFDA）发布了《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）（以下简称征求意见稿）。同时发布的还有此次征求意见稿的起草说明。

此次征求意见稿涉及了增加适应和鼓励药物创新、与专利法的衔接、完善监测期管理相关条款的修订、仿制药注册生产现场检查程序调整等方面的内容。共修订12项条款，删除1条，合并1条，新增4条。

总体看来，征求意见稿的主旋律仍体现了中央关于鼓励创新的精神，这将有助于医药产业的创新发展。对于取消专利药品注册申请时间限制，增加药物创新条款，完善监测期条款等修改意见非常符合实际。但征求意见稿中的一些提法和规定尚需进一步研究和修改。

1关于增加适应和鼓励药物创新的条款

征求意见稿增加了新药临床试验期间变更相关事项的内容和条款，有利于申请人在新药临床试验期间按着实际状况进行变更，使新药研发更加科学合理。

然而，创新药物在研发过程中，常常会遇到如调整处方、调整生产工艺、增加规格、变更生产场地等问题。新修订的条款中，没有将研发过程中的重大变更和较小的变更加以区分。如各种变更事项均需要进行补充申报，则一方面增加药物研发的时间成本，影响临床试验进度；另一方面也增加了国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称CDE）的工作难度。

综合考虑，首先，可以明确申报审批的不同级别，通过对变更事项进行细化，结合相应的细则进行补充说明。如创新药在研发过程中对药品质量可能产生较显著的影响的变更事项，属于重大变化的，必须申报。如I期与II期试验样品间的剂型改变、制剂处方改变、增加新的制剂规格、原料药合成路线、反应步骤的改变等。同时，针对本级别申报，可以考虑以补充申请的形式进行申报，补充申请时可以适当缩短排队审评、审批的时限，或设专门通道进行优先审评，与一般的补充申请分开办理；其次，对于产品质量不产生影响或影响较小的，如质量控制方法及限度、不伴随有工艺重大改变的生产场地的变更、申请人变更等属于较小变更，可以实施由国家局或者省局备案制，便于及时生效，利于临床试验的开展。最后，还应该明确补充资料申报和审批的流程，明确具体的提交渠道和提交方式，以及审批时限。

2关于完善监测期管理相关条款的修订

征求意见稿指出既往对监测期的管理，在新药进入监测期后，对已受理尚未批准临床试验的同品种均予退回，引发了诸多矛盾。为此修订相应条款，将现行注册办法第七十一条中的“已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回”删除，规定凡是已受理的注册申请，均可以按照药品注册申报与审批程序继续办理。

征求意见稿起草说明指出，既往对监测期的管理，在新药进入监测期后，对已受理尚未批准临床试验的同品种均予退回，引发了诸多矛盾。为此修订相应条款，将现行注册办法第七十一条中的“已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回” [1]删除，征求意见稿规定凡是已受理的注册申请，均可以按照药品注册申报与审批程序继续办理。

针对新药监测期的管理，在实际操作中，可能会出现先报临床的不符合审批要求，要求补充资料时，另一人后报临床并完成临床的符合则先批生产。先报的工作进度慢而后批，已受理又退回缺乏法律依据。作为行政机关的行政行为，违背了相对人对行政机关信赖保护的原则。

征求意见稿第七十条将现行《药品注册管理办法》第七十一条中的“已经受理但尚未批准进行药物临床试验的其他申请人同品种申请予以退回” [1]删除。该条款修改后直接导致了同时审批多个同品种药物，对首研没有起到很好的保护作用，造成了工作大量重复，同时不利于新药上市后的推广及产品后续研发工作。

3关于仿制药注册生产现场检查程序调整条款的修订

为了保证仿制药申报资料的真实性，现行注册办法规定仿制药注册生产现场检查在批准临床试验前实施。而事实上，仿制药的工艺处方需要根据生物等效试验结果调整优化，最后确定申报工艺处方。且批准临床试验前进行生产现场检查存在投入资源多、效率低、检查质量不高等问题，并与技术审评、GMP检查脱节。《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）起草说明中提到将仿制药生产现场检查调整到完成临床试验和技术审评后，上市许可前进行，这更加符合仿制药的研发规律，实现技术审评与生产现场检查相结合，提高现场检查的效率和质量，也减轻申请人接受多次检查的负担。根据现行《药品注册管理办法》第七十七条，注册申请人须在批准临床试验前实施仿制药注册生产现场检查。在无法预料该项目是否被批准的前提下，完成生产现场检查极大的消耗了企业和药监部门的人力物力，也大大延迟了该项目的审批时间。有时候一些委托研究为外省市单位的生产现场检查时间甚至可能长达一年。征求意见稿将仿制药注册生产现场检查后置，在某一程度上更加符合仿制药的研发规律，降低了企业的研发成本，实现技术审评与生产现场检查相结合，提高现场检查的效率和质量，减轻申请人接受多次检查的负担。

但另一方面，无形之中使仿制药审评形式上成为“一报三批”（即批临床、批生产检查、批生产），多增加一次CDE排队时间。此外，征求意见稿起草说明中“仿制药的工艺处方需要根据生物等效试验结果调整优化，最后确定申报工艺处方”，但是CDE对于一个还未最终确定，还需优化调整的工艺处方进行技术审评，是极为不科学的。是否应当借鉴国外对仿制药的审批模式，对仿制药的生物等效试验不再进行审批或实行备案制，对仿制药实行“一报一批”。

4关于审评时限的修改

为了准确表述技术审评时限，征求意见稿第一百五十条关于审评工作时限的描述，技术审评工作时间从国家食品药品监督管理总局药品审评中心启动技术审评工作开始计算。该修改实际上是审评无时限。

《行政许可法》第四十五条行政机关作出行政许可决定，依法需要听证、招标、拍卖、检验、检测、检疫、鉴定和专家评审的，所需时间不计算在本节规定的期限内。行政机关应当将所需时间书面告知申请人[2]。行政审批所需要的技术审评时间不计在审批时限以内，但并非允许技术审评无时间限制。

按照现在的6个月时限，主审一年审2个药，按照现在的申报数量，CDE需要500人作主审。外加复核、管理人员、补充申请审评等需要上千人，不符合高效原则。

首先，征求意见稿虽然提出从启动技术审评工作才进行记时，但151条无法监控资料何时进了中心及启动的时间，无法鉴定各家企业的公平性。如此修改不符合中心倡导的审评公平、公正和透明的原则。也使很多企业无法预估产品审批时间，根本无法开展下一步工作。这对创新药来说也是很不利的。

其次，并不能解决药品排队审评时间超长的问题。目前，申报资料在CDE的排队审评时间远远超过了《药品注册管理办法》所规定的时限，但是作为主管部门应当优化配置审评资源，来缩短排队时间，而不是修改时限计时方式。现在的审评时限基本是形同虚设，但此次的修订，何为“启动技术审评工作”表述不清楚，不能解决目前大家最关注的“排队待审评”时间过长的问题，还易引起误解。尤其是仿制药生产现场检查后置将迎来大规模申报潮，排队现象不解决，无法从根本上支持仿制药研发。在目前我国药品注册申请量较大的情况下，明确审评时限的起算时间，对于激励企业积极申报、增加申报企业的可预期性有一定的积极意义。

最后，应当明确CDE的审评属于技术审评过程，包括对药品的检测、检验与专家评审。根据《行政许可法》第四十五条的相关规定，药品审评中心所需的审评时间不应当计算在药品注册审批期限内。所以，应当明确：CFDA在受理药品注册申请后，应当在5日内转送药品审评机构审评；在收到审评机构的审评报告后，应当在15日内作出是否批准的行政处理决定。应当明确：药品审评机构在收到申请材料之日起60日内启动审评程序；技术审评的具体时限可不作规定。

5《药品注册管理办法》修正案（征求意见稿）尚未提到的内容51有关备案制与信息平台之间的衔接《药品注册管理办法》（局令第28号）第三十七条指出：申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送CFDA备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。[1]

而今年9月份CFDA下发的2013年第28号公告，《关于药物临床试验信息平台的公告》第三条信息平台的应用和管理指出，“信息平台试运行3个月后，国家食品药品监督管理总局将不再接收其他途径的药物临床试验实施前相关资料备案。”其与《药品注册管理办法》的上述规定相悖。

52有关仿制药“一报两批”的问题此次征求意见稿中并没有解决仿制药企业最关心的 “一报两批”的问题。

根据我国现行的《药品注册管理办法》规定，仿制药的注册申请采用“一报两批”的程序，即进行生物等效性试验（bio equivalency， BE）需要事先获得CFDA的批准，同时在BE研究开展之前实施生产现场检查，完成BE研究后再进行第二次的生产审批。

采取“一报两批”的程序，是因为在我国仿制药的研发尚在起步阶段，经验不足，仿制药的质量标准和品质控制水平参差不齐，BE试验审批制度确实对仿制药研发风险控制发挥了一定作用。

但是“一报两批”极大地拖延了审评时间，并未缩短仿制药的上市时间。带给了CDE和企业很大压力。如何能进一步权衡该制度，在审评效率和风险性之间找到一个平衡点，是目前亟待解决的问题。

CDE发布的《中国通用名药发展研究报告——市场准入制度研究（2012年）》指出，对于需要进行BE的仿制药审评时间总计长达4年以上[3]。由于审批BE试验的等候时间太长，造成企业只能一次试验即告成功的巨大压力，在这种压力下人体等效试验结果的真实性受到严重挑战，也不利于我国仿制药水平的提高。根据《药品管理法》的规定，我国仿制药的注册申请采用“一报两批”的程序，即人体生物等效性试验（BE）的审批制度已经制约了仿制药的发展，可以说BE批准制度客观上割裂了仿制药研发的自然进程[4] ，也极大地浪费了审评资源。

仿制药研发的核心目标是要达到和原研药的一致性。仿制药的处方工艺要通过结合其与原研药生物等效性的差异才能最终确定。最终处方工艺以及质控体系尚没有完全建立的情况下，药厂若按照申报的处方工艺生产样品开展生物等效性研究，如证明不等效，则需要进一步调整处方工艺，或更严重的可能是重新进行研发。因此有关生物等效性研究申请的审评显得意义微小。参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局. 药品注册管理办法[Z].2007-07-10.

[2] 中华人民共和国行政许可法[Z].2003-08-27.

[3]《中国通用名药发展研究报告——市场准入制度研究（2012年）》[EB/OL]http：//www.cde.org.cn/， 2012-11-21.

[4] 毛冬蕾. 制药准入实施“一报一批”和检查后置[EB/OL].

（收稿日期：20141106）