关于滴眼瓶环氧乙烷灭菌工艺确认的探讨

杨俊健　王辉　章浩伟

摘 要：按照新版GMP对滴眼剂无菌的要求，结合风险评估手段，对滴眼剂瓶的环氧乙烷灭菌工艺进行了确认，也探讨了取样点的选择及取样频率设定、趋势分析和偏差调查等问题。

关键词：滴眼瓶；医疗器械；风险管理；过程确认

作为医疗器械行业的专用质量管理系统，ISO13485：2012规定了医疗器械的过程确认要求，同时，2010版药品生产质量管理规范也将滴眼剂产品划归到无菌制剂[1]。滴眼瓶的灭菌方式也发生了变化，由以前的滴眼剂灌装过程中的臭氧灭菌转变成滴眼瓶的制造过程灭菌。按照新版GMP的管理精神要求，滴眼瓶灭菌过程的风险控制及QbD理念，需要对滴眼剂瓶的环氧乙烷灭菌过程进行过程确认（process validation），文章主要从灭菌的工艺验证角度介绍医疗器械企业如何有效的执行滴眼剂环氧乙烷灭菌的工艺验证。

1 过程确认的介绍

ISO13485：2003标准规定：当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，组织应对任何这样的过程实施确认，这包括仅在产品使用或服务已交付之后才显现的过程。那么，我们需要理解“过程确认（Process Validation）”这个词的含义。过程确认时通过提供客观证据，认定一个过程生产的产品或结果能始终如一地满意预定要求。这些“客观证据”通常指确认活动的记录、检验结果和确认报告等，也可以包括日常生产过程的质量统计数据。由于在实际生产过程中，绝大多数的过程不能被100%核实、查证，大多数的产品也不能被100%检验，因此，过程确认时医疗器械制造商实施过程控制，确保系统、设备、工艺和产品符合预定要求的重要方法。

对于医疗器械生产企业，应认识到过程确认对提高产品质量的重要性。除了满足法规要求外，通过过程确认，可帮助企业全面了解设备、系统和过程，提高公司的工艺技术水平及质量控制水平，减少废品和返工，降低生产成本，减少客户投诉，改善客户满意度。

2 环氧乙烷灭菌过程的确认

过程检查并确认灭菌器在满载运行时，灭菌室的温度均匀性已确认符合产品工艺要求。确定冷点在灭菌过程中能够将装载的微生物灭活。因灭菌器的生产过程装载方式大多数是满载，故只做满载的性能确认。

2.1 环氧乙烷灭菌过程确认的风险评估

2.2 检查并确认灭菌器热分布测试所需仪器仪表精确，在检定有效期范围内，检查情况见下表：

2.3 核查验证中涉及的文件是否已经生效，检查情况见下表：

2.4 满载热穿透确认[2]

装满车后（负载84箱），包装形态为：内包装采用聚乙烯塑料袋、外包装采用双楞瓦楞纸箱，纸箱尺寸为610mm×380mm×360mm。

产品摆放要求为：箱与箱及箱与柜壁的间距28mm；箱与箱及箱与柜壁的间距50mm；箱与柜顶的间距260mm。

灭菌工艺参数如下表：

按下图热分布方式放置热电偶探头，并将探头包装袋内，按操作规程进行灭菌，设定灭菌工艺52℃×8h，连续测定3批次（装载位置不变），检查并确认灭菌器在满载运行时灭菌室内的温度均匀，保温期内最高、最低温度与平均温度的差值应≤±10℃，冷点温度>52℃。运行测定结果见下表。

2.5 生物挑战性确认

在做满载热穿透的同时，将35片生物指示剂一个生物指示劑生产，枯草杆菌的黑色芽胞变种（Atcc9372）其原始微生物含量为1.0×106cfu；）安放在产品相同的小包装内其分布方式参照满载时温度确认布点图。灭菌完毕，取出生物指示管，与一只对照管一起放置恒温恒湿箱中，按生物指示剂使用说明书中所规定的培养温度（30-35℃）、培养时间（24-48小时）进行操作。上述试验应连续进行三次，确认灭菌过程的重现性。

生物指示剂培养结果判定标准：经过灭菌的生物指示剂如果出现混浊及颜色改变，表明灭菌失败；如果保持原来的颜色表明灭菌效果达到。作为阳性对照的生物指示剂，经培养后颜色改变呈黄色并有混浊，如果以照没有出现生工，认为测试无效。

结论：通过三批次的产品灭菌工艺验证，灭菌后的生物指示剂全部为阴性，全周期的产品全部合格，现行的全周期灭菌工艺能够确保产品的无菌要求。

3 结束语

文章主要做了全周期的环氧乙烷灭菌工艺的确认，对于半周期的灭菌效果确认和文章确认的方法一样，故没有再累述；在环氧乙烷灭菌的过程中，其灭菌效果的影响因素较多，多数企业可能会考虑到环氧乙烷灭菌器的设备运行，滴眼瓶的包装形态等，但对于GMP角度来说，工艺验证还应当包括了验证中的文件控制、计量仪器确认、生物指示剂、验证结果检测的确认等很多影响因素，对于这些众多因素可通过风险评估来确定风险类型、风险大小以及采取的降低风险措施，从而更好的保证验证结果的合规性；滴眼瓶的环氧乙烷灭菌过程时，因开展条件所限，环氧乙烷灭菌器内的环氧乙烷实时浓度通过总体投入量来计算浓度，无法实现像净化区内在线粒子的在线[3]监测。滴眼瓶的环氧乙烷灭菌后，产品上残留的环氧乙烷衰减影响因素和衰减时间需要进一步的进行确认。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.药品生产管理质量规范[S].2012.

[2]GB18279-2000.环氧乙烷灭菌确认和常规控制[S].

[3]沈强，等.洁净室粒子监测在线系统设计方案探讨[J].信息技术，2010.

作者简介：杨俊健（1982，1-），男，江苏南通，本科学历，药师，研究方向：食品、药品、医疗器械监管。

王辉（1981，5-），男，江苏宿迁，本科学历，药师，研究方向：药品生产质量研究。

章浩伟（1970，1-），男，上海，博士学历，副教授，研究方向：医疗器械，临床工程，中医工程。