慢性阻塞性肺疾病患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值变化及其与全身炎症反应的关系

蒋玉洁 罗维贵 许建国 黄霞 林剑勇 韦中盛

【摘要】目的探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）的变化及其与全身炎症反应的关系。方法纳入2013年8月至2014年7月在呼吸内科门诊就诊及住院的COPD患者共135例，将患者分为急性加重期组（n=89）和稳定期组（n=46），选取同期50例健康体检者作为对照组。收集患者的临床资料，检测各组白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NC）、淋巴细胞计数（LC）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）及C反应蛋白（CRP）。结果稳定期组的NC、NLR及CRP水平高于健康对照组（P<0.05或<0.01），急性加重期组进一步升高（P<0.05或<0.01）；急性加重期组及稳定期组的MPV水平低于健康对照组（P<001），急性加重期组低于稳定期组（P<0.01）；各组间PDW差异无统计学意义（P>0.05）；相关分析显示在急性加重期组及稳定期组中，NLR与RDW、CRP呈正相关（P<0.01），而与MPV呈负相关（P<0.01）。结论NLR可作为评估COPD全身炎症反应状态的指标。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病；炎症反应；中性粒细胞/淋巴细胞比率

中图分类号：R563 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.001

Change of NLR in patients with chronic obstructive pulmonary disease

and its relationship with systemic inflammatory reaction

JIANG Yujie，LUO Weigui，XU Jianguo，HUANG Xia，LIN Jianyong，WEI Zhongsheng

（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Youjiang Medical

University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate change of NLR （neutrophiltolymphocyte ratio） in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and its relationship with systemic inflammatory reaction.MethodsIn this casecontrol study，135 patients with COPD，who were consecutively recruited from the inpatient respiratory unit and outpatient respiratory clinic，were divided into AECOPD group（n=89） and stable COPD group （n=46 ）.In addition，50 healthy subjects in the same period were selected as control group.Then，clinical data were collected and white blood cell count（WBC），neutrophil count （NC），lymphocyte count（LC），red blood cell distribution width （RDW），platelet（PLT），mean platelet volume（MPV），platelet distribution width （PDW） and C reactive protein（CRP） were tested.Results Levels of NC，NLR and CRP of the stable COPD group were significantly higher than those of the control group（P<0.05 or <0.01），and a further increase was found in the AECOPD group（P<0.05 or <0.01）.MPV levels of the AECOPD group and the stable COPD group were significantly lower than that of the control group （P<0.01），and that of the AECOPD group was significantly lower than that of the stable COPD group （P<0.01）.There was no statistically significant difference in PDW levels of all groups（P>0.05）.Correlation analysis showed that in AECOPD group and stable COPD group，NLR values were positively correlated with RDW and plasma CRP （P<0.01），while negatively correlated with MPV（P<0.01）.ConclusionNLR can be considered as an inflammatory marker for assessing systemic inflammation reaction of patients with COPD.

【Key words】chronic obstructive pulmonary disease；inflammation reaction；neutrophiltolymphocyte ratio

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）仍然是一个全球性的公共卫生难题。目前，发达国家中COPD位列第3位死亡原因[1]。吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料烟雾导致的肺部炎症是COPD发生的重要原因[2]。在肺部的慢性炎症过程中，大量炎症因子溢出参与肺外效应的发生，进而影响疾病的严重程度、预后、死亡风险及增加共患疾病发生风险[3]。COPD是一种高度异质性的疾病，具有多种表型，不同个体在病因、发病机制、临床表现、对治疗的反应及预后上有很大差别，这给临床医生的诊治带来很大困难。炎症反应是COPD三大核心发病机制之一，其水平与COPD病情严重程度、急性发作、共患疾病发生风险及预后密切相关，因此，寻找能反映COPD炎症反应状态的生物标志物以辅助临床诊治已成为近期研究的热点[4]。此前，有研究者对中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophiltolymphocyte ratio，NLR）与慢性疾病的炎症反应之间的关系进行了探讨[5～6]。然而，有关NLR与COPD关系的研究仍少见。本研究旨在探讨COPD患者NLR的变化及其与全身炎症反应的关系。

1资料与方法1.1研究对象收集2013年8月至2014年7月右江民族医学院附属医院呼吸内科住院及门诊COPD患者共135例，其中急性加重期89例，男55例，女34例，平均年龄（65.12±8.55）岁；稳定期46例，男34例，女12例，平均年龄（63.98±6.78）岁。所有入选患者均符合慢性阻塞性肺疾病全球创议（Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease，GOLD）诊断标准。稳定期COPD的标准为3个月内患者咳嗽、咳痰、气促等症状相对稳定或症状轻微，不需要调整患者日常治疗药物及剂量。急性加重COPD定义为呼吸困难、咳嗽、咳痰持续加重（≥48小时），且需要调整日常基础治疗。所有研究对象均排除以下情况：合并支气管哮喘、支气管扩张、肺间质纤维化、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症性肠病、糖尿病及恶性肿瘤患者。选取年龄、性别相匹配的50例同期健康体检者作为对照组，男25例，女25例，平均年龄（63.56±4.64）岁。在性别及年龄等人口学资料上，三组间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2研究方法记录受试者一般资料，包括姓名、性别、年龄等。COPD患者于就诊或入院当日采集血样，并于稳定期进行肺功能检测，根据气流受限严重程度，分为四级：Ⅰ级（FEV1≥80%），Ⅱ级（80%>FEV1≥50%），Ⅲ级（50%>FEV1≥30%），Ⅳ级（FEV1<30%）。对照组于体检当日留取静脉全血标本。静脉全血标本使用EDTA管采集，1小时内送检，采用希森美康全自动血细胞分析仪XE 2000i（日本神户）进行全血细胞计数及分类检测，包括：白细胞计数（white blood count，WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count，NC）、淋巴细胞计数（lymphocyte count，LC）、血红蛋白（Haemoglobin，Hb）、红细胞分布宽度（red cell distribution width，RDW）、血小板计数（platelet，PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）及血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）。血清C反应蛋白（CRP）的检测使用贝克曼库尔特DXC800全自动生化分析仪（美国）。

1.3统计学方法统计分析用SPSS 18.0软件处理。使用KolmogorovSmirnov检验进行正态分布检验，对符合正态分布的连续变量，以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析及LSD检验。对不符合正态分布的连续变量，以中位数（四分位数间距）表示，应用多个独立样本比较的KruskalWallis秩和检验进行显著性检验，两两比较时用Bonferroni法校正检验水平。对分类变量使用频数（频率）表示，多组比较使用χ2检验，进行两两比较时，用Bonffroni法校正检验水平。相关分析时，使用Spearman相关系数进行描述。检验水准α=0.05。

2结果2.1急性加重期组、稳定期组与对照组间各指标比较在观察指标上，除了PDW之外，其余血细胞计数在三组间差异均有统计学意义（P<0.01）。急性加重期组NC、NLR及CRP 水平高于稳定期组，稳定期组高于正常对照组（P<0.05或<0.01），而急性加重期组MPV水平低于稳定期组，稳定期组低于正常对照组（P<0.01）。急性加重期组与稳定期组在肺功能上差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1急性加重期组、稳定期组与对照组临床资料、实验数据及肺功能比较

组别nWBC（×109/L）NC（×109/L）LC（×109/L）NLR*急性加重期组899.32±2.416.40±1.741.08±0.434.23（3.97）稳定期组468.60±1.914.86±1.25b1.50±0.52b2.52（1.54）a对照组506.06±2.03bd2.96±1.13bd1.64±0.55b1.65（0.61）ac

（续表1）组别nHb（g/L）RDW（%）PLT（×1012/L）MPV（fl）急性加重期组89153±2415.7±3.4252±428.0±1.4稳定期组46147±1714.9±2.9243±218.8±2.1a对照组50132±12bd13.5±2.7bc212±24bd9.6±1.9bd

（续表1）组别nPDW（fl）CRP（mg/L）FEV1（%）FEV1/FVC（%）急性加重期组8912.56±1.7115.25±4.3242.7±11.858.3±16.9稳定期组4612.35±1.374.91±2.44b49.0±13.8b61.2±17.0对照组5012.80±2.16a3.47±1.80bc//注：与急性加重期组比较，aP<0.05，bP<0.01；与稳定期组相比，cP<0.05，dP<0.01；*表达形式为中位数（四分位数间距）；FEV1：第一秒用力呼气容积，一秒量；FVC：用力肺活量；FEV1/FVC：一秒率。

2.2不同肺功能分级COPD患者血细胞计数及CRP水平比较在急性加重期及稳定期COPD患者中，NLR、RDW、MPV及PDW在不同疾病严重程度亚组间差异无统计学意义（P>0.05）；在稳定期COPD患者中，CRP在肺功能Ⅳ级亚组中显著高于其余3个亚组（P=0.032）。见表2。相关分析显示在AECOPD及稳定期COPD患者中，RDW与NLR（r值分别为0.287、0.261，P<0.01）、CRP与NLR（r值分别为0.647、0.452，P<0.01）均呈正相关，而MPV与NLR呈负相关（r值分别为-0.295、-0.178，P<001）。

3讨论COPD不断攀升的发病率及死亡率给国家和社会造成巨大的经济及健康负担。吸烟导致的炎症反应为COPD三大核心发病机制之一。炎症反应不仅仅局限于肺内，还表现为各种肺外效应及共患病的存在。这些共患病在很大程度上影响着COPD的临床表现和自然病程，不仅增加住院率和医疗负担，更会增加致残率及病死率。既往研究证实，COPD患者肺功能下降与多种炎症标志物相关，这些炎症标志物包括CRP在内的急性时相蛋白、痰中性粒细胞比例、髓过氧化物酶、纤维蛋白等[7]。即使在稳定期COPD患者，白细胞计数、急性时相蛋白及其他炎症因子水平亦高于健康人，提示COPD患者在稳定期亦处于低度慢性炎症反应状态，这种慢性炎症反应状态在COPD的发病机制中起着关键作用，亦是全身共患疾病发病风险增加的原因之一。迄今为止，已有多种生物标志物用于评估COPD患者的炎症反应状态，CRP便是其中最为广泛研究的一项指标。既往研究显示，CRP与疾病严重程度、预后、急性加重及共患疾病风险相关[8～9]。而MPV与PDW为近年来兴起研究的炎症标志物[10～11]，在COPD患者全身炎症反应水平评估、风险分层、预后中均有应用。有文献报道，MPV水平下降为COPD炎症反应的标志物之一[12～13]。Seyhan等[14]学者报道，RDW水平升高与稳定期COPD患者死亡风险增加相关。而Sincer等[15]学者的研究也提示升高的RDW可用于识别合并右心功能不全的COPD患者。

表2不同肺功能分级COPD患者血细胞计数及CRP水平比较

类别组别Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级PNLR*稳定期组2.56（1.62）3.16（2.78）2.61（1.71）2.56（1.57）0.189急性加重期组2.60（1.87）4.29（3.01）4.56（3.27）5.90（4.55）0.142RDW（%）稳定期组13.87±4.2114.41±3.9014.19±5.1014.52±5.340.154急性加重期组15.11±3.6515.27±4.3415.30±5.7115.37±4.850.934MPV（fl）稳定期组9.13±2.678.96±2.489.33±3.179.51±3.560.389急性加重期组8.21±2.548.16±1.908.20±2.677.98±2.390.873PDW（fl）稳定期组12.71±1.6212.25±2.0112.48±1.9511.87±1.920.367急性加重期组12.33±1.5412.78±1.7912.40±2.3813.00±2.740.261CRP（mg/L）稳定期组4.14±1.404.78±2.004.81±2.135.30±1.990.032急性加重期组14.77±4.0115.10±4.3715.32±4.6116.46±4.170.764注：*表达形式为中位数（四分位数间距）。

白细胞计数及其分类作为炎症标志物在多种慢性炎症疾病中得到广泛研究[16]。其中，NLR作为一个廉价、易获得的、新兴的炎症标志物在心血管疾病、肾脏疾病、炎症性肠病、恶性肿瘤等慢性炎症性疾病的预后评估中已展现其价值[17]。NLR是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，两者均在COPD的炎症反应过程中发挥重要作用。中性粒细胞在气道内大量聚集活化及凋亡异常是引起COPD肺局部炎症反应的重要原因。而活化的中性粒细胞通过释放弹性蛋白酶，产生大量氧自由基和细胞因子、炎症介质，加重气道及肺实质炎症并导致全身炎症反应。既往研究发现，急性期或稳定期COPD患者均存在中性粒细胞凋亡减少及中性粒细胞功能亢进[18]。COPD气道炎症特征是气道管腔内以中性粒细胞和巨噬细胞聚集为主，而气道壁则以淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主。Hamzaoiu等[19]研究发现，COPD患者呼吸道T细胞过度凋亡，局部免疫防御作用下降。NLR包含了中性粒细胞和淋巴细胞两种白细胞亚型的信息，是2种不同却互补的免疫途径的比值。中性粒细胞参与非特异性炎症反应，分泌多种炎症介质；淋巴细胞代表了免疫系统调控途径。NLR反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞水平的平衡状态及全身炎症反应，作为整合指标较白细胞亚型或白细胞总数等单一指标更具价值。此外，NLR受脱水、运动等不同生理条件的影响较单一指标小，因而更稳定、可靠。

本研究结果显示，急性加重期患者NLR水平高于稳定期患者，稳定期患者高于正常健康人群；相关分析显示在AECOPD及稳定期COPD患者，NLR与RDW、CRP均呈正相关，而与MPV呈负相关。COPD炎症反应过程中因中性粒细胞凋亡减少及淋巴细胞过度凋亡，导致两者出现不平衡，NLR升高。其升高水平与体内炎症反应程度相关，NLR值越高，则体内炎症反应越强烈。同时，本研究还发现，在急性加重期及稳定期COPD患者中，NLR在不同肺功能严重程度亚组间未发现统计学差异。目前，炎症反应中各种细胞因子及炎症介质与肺功能分级的确切关系尚无定论。既往研究发现，部分炎症因子（如IL6、TNFα、IL1β、IL8等）与肺功能分级呈正相关，而IL10、CRP等炎症因子与肺功能分级的关系尚未有统一的研究结论。本研究所示NLR水平在不同肺功能分级间差异无统计学意义。鉴于本研究纳入的COPD患者以中重度为主，未能除外偏倚可能。因此，有关NLR与肺功能分级的关系仍需更大样本、设计合理的研究进一步明确。

综上所述，稳定期COPD患者外周血NLR较健康对照组显著升高，而在急性加重时进一步升高，且与常用炎症标志物CRP、RDW呈正相关，与MPV呈负相关。提示NLR有望成为评估COPD患者全身炎症反应状态的指标及急性加重的生物标志物。NLR可通过血常规检测快速获取，且价格低廉、简单便捷，在基层医院亦能广泛适用，具有较大临床应用前景。参考文献[1] WHO.World Health Statistics 2011[EB/OL].[2014-10-11].http：//www.who.int/gho/publications/world health statistics/EN WHS2011 Full.

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（收稿日期：2015-03-09修回日期：2015-06-03）

（编辑：潘明志）