制药工程中的制药分离技术

王娜娜

制药工程涵盖化学制药、中药制药和生物制药。由于药物的纯度和杂志含量与其药效、毒副作用、价格等息息相关，所以不论生物制药、化学合成制药与中药制药，其制药过程均包括原料药的生产和制剂生产两个阶段。

原料药的生产的第一阶段为将基本的原料药通过化学合成（合成制药）、微生物发酵或酶催化反应（生物制药）或提取（中药制药）而获得含有目标药物成分的混合物。第二阶段主要是采用适当的分离技术，将反应产物或中草药粗品中的药物成分进行分离纯化，使其成为高纯度的、符合药品标准的原料药。

常用的分离技术有：固液萃取、超临界流体萃取、反胶团萃取、双水相萃取和沉析等。

固液萃取：固液萃取是利用溶剂使固体物料中地可溶性物质溶解于其中而加以分离地操称为固液萃取，又称浸取。水是最常用地一种溶剂，如泡茶、煎中药和从甜菜中提取糖等。随着工业地发展和人民生活水平地提高，固液萃取地应用领域越来越广泛，如从植物种子中提取食油，从各种植物中提取中草药制剂以及生产速溶咖啡、食品调味料和食品添加剂等。

几乎所有的固液萃取都要现对原料进行预处理，一般是将原料粉碎，制成细粒状或薄片状。物料中的有用成分（溶质）分散在不溶性固体（担体）中，溶剂和溶质必须通过担体的细孔才能将溶质转移到固体外的溶液中，传质阻力比较大。固体物料经粉碎后，由于和溶剂间的相互接触面积增大一级扩散距离缩短，使萃取速率显著提高。担过分的粉碎会产生粉尘，并在萃取过程中使固相的滞液量增加，造成固液分离的困难和萃取效率的降低。

选择溶剂应考虑以下原则：（1）溶质的溶解度大，以为节省溶剂用量;（2）与溶质之间又足够大的沸点差，以便于回收利用;（3）溶质在溶剂的扩散阻力小，即扩散系数大和黏度小;（4）价廉易得，无毒，腐蚀性小等。

溶质的溶解度一般随温度上升而增大，同时溶质的扩散系数液增大。因此，提高温度可以加快萃取速度;又是温度克接近溶剂的沸点。但温度过高应注意诸如蛋白质变性等不良现象的产生

超临界流体萃取：超临界流体萃取是在较低温度下，不断增加气体的压力时，气体会转化成液体，当温度增高时，液体的体积增大，对于某一特定的物质而言总存在一个临界温度（Tc）和临界压力（Pc），高于临界温度和临界压力后，物质不会成为液体或气体，这一点就是临界点。再临界点以上的范围内，物质状态处于气体和液体之间，这个范围之内的流体成为超临界流体。超临界流体具有类似气体的较强穿透力和类似于液体的较大密度和溶解度，具有良好的溶剂特性，可作为溶剂进行萃取、分离单体。

用超临界萃取方法提取天然产物时，一般用CO2作萃取剂。这是因为：

a） 临界温度和临界压力低操作条件温和，对有效成分的破坏少;

b） CO2可看作是与水相似的无毒、廉价的有机溶剂;

c） CO2在使用过程中稳定、无毒、不燃烧、安全、不污染环境且可避免产品的氧化;

d）无有害溶剂的残留;

在超临界状态下，CO2具有选择性溶解。超临界流体CO2对低分子、低极性、亲脂性、低沸点的成分表现出优异的溶解性。对具有极性集团（-OH，-COOH等）的化合物，极性集团愈多，就愈难萃取，故多元醇，多元酸及多羟基的芳香物质均难溶于超临界二氧化碳。对于分子量高的化合物，分子量越高，越难萃取，分子量超过500的高分子化合物也几乎不溶。而对于分子量较大和极性集团较多的中草药的有效成分的萃取，就需向有效成分和超临界二氧化碳组成的二元体系中加入第三组分，来改变原来有效成分的溶解度，在超临界液体萃取的研究中，通常将具有改变溶质溶解度的第三组分称为夹带剂。一般地说，具有很好溶解性能的溶剂，也往往是很好的夹带剂，如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。

反膠团萃取：反胶团萃取是一种发展中的生物分离技术。反胶团萃取的本质仍是液-液有机溶剂萃取，但与一般有机溶剂萃取所不同的是，反胶团萃取利用表面活性剂在有机相中形成的反胶团，从而在有机相内形成分散的亲水微环境，使生物分子在有机相（萃取相）内存在于反胶团的亲水微环境中，消除了生物分子，特别是蛋白质类生物活性物质难于溶解在有机相中或在有机相中发生不可逆变性的现象。

双水相萃取：传统的双水相体系是指双高聚物双水相体系，其成相机理是由于高聚物分子的空间阻碍作用，相互无法渗透，不能形成均一相，从而具有分离倾向，在一定条件下即可分为二相。一般认为只要两聚合物水溶液的憎水程度有所差异，混合时就可发生相分离，且憎水程度相差越大，相分离的倾向也就越大。可形成双水相体系的聚合物有很多，典型的聚合物双水相体系有聚乙二醇（PEG）/葡聚糖。

双水相萃取与水-有机相萃取的原理相似，都是依据物质在两相间的选择性分配。当萃取体系的性质不同时，物质进入双水相体系后，由于表面性质、电荷作用和各种力（如憎水键、氢键和离子键等） 的存在和环境因素的影响，使其在上、下相中的浓度不同。

沉析：利用沉析剂使所需提取的生化物质或杂质在溶液中的溶解度降低而形成无定形固体沉淀的过程。基本原理是：根据各种物质的结构差异性来改变溶液的某些性质，进而导致有效成分的溶解度发生变化。

沉淀法可以分为：

（1）盐析法、（2）等电点法、（3）非离子型聚合物沉淀法、（4）聚电解质沉淀法、（5）高价金属离子沉淀法、（6）有机溶剂沉淀法、（7）选择性沉淀法、（8）无机盐沉淀法、（9）有机盐沉淀法、（10）亲和沉淀法。

其中仅有有机溶剂沉淀法能适用于抗生素等小分子物质，其他方法只适用于蛋白质等大分子物质。

这些方法中最常用的是盐析法，其主要方法有：

a .固体加入法（简单、易行、大量生产）即Ks盐析法

在大体积的粗制品溶液中逐步加入固体硫酸铵，当加到一定饱和度时，蛋白质便沉淀出来。

b. 饱和溶液加入法（适用于小体积的抽提液）即β盐析法

此法脱水沉淀比较温和，操作是在蛋白质溶液中逐步加入预先调好pH的饱和硫酸铵溶液，并调节温度。

C.透析盐析法（可以应用但不普遍）

将盛蛋白质溶液的透析袋放入一定浓度的大体积盐溶液中，通过透析作用改变蛋白质溶液中的盐浓度，此法主要用于试验中。

此外，制药分离技术还有很多其他技术，比如：精馏、膜分离技术、色谱分离技术等。

制药分离技术是制药工程不可缺少的重要环节，因此掌握各种分离技术的分离原理、理论基础、过程计算、参数优化、工艺与设备选择等。对于特定的目标产物，则要根据其自身的性质以及与其共存的杂志的特性，选择合适的分离方法来适应大规模工业生产的需要。