卵巢神经内分泌小细胞癌1例手术及化疗疗效报道并文献复习

童婷婷，纪丽伟

苏州九龙医院妇产科，苏州 215021

卵巢神经内分泌癌尤其是原发于卵巢的小细胞癌是一种非常罕见的卵巢癌类型，发病率低，恶性程度高，进展快，死亡率极高，严重威胁妇女生命。可分为高钙血症型小细胞癌和肺型小细胞癌。后者较少见，好发于中老年，平均年龄59岁[1]，现将我院收治的1例卵巢神经内分泌小细胞癌采用手术与化疗的治疗结果报道如下：

1 临床资料

患者，女62岁，因“右下腹痛2个月”于2014年8月18日入苏州九龙医院。2月前无明显诱因出现右下腹持续性胀痛，休息后无缓解，无阴道出血及排液，无腹泻，无腰背部疼痛，无消瘦乏力等不适，一月前外院肾内科住院行肾穿刺活检确诊为膜性肾病Ⅰ期，行盆腹腔计算机断层扫描(computed tomography，CT)提示“盆腔占位，子宫肌瘤”遂转我院。18岁结婚，2-0-0-2，既往月经规律，现绝经10年，无手术外伤等病史。查体：体温、脉搏、血压、呼吸均正常范围，妇科检查外阴阴道宫颈无特殊情况，子宫前位，萎缩，右侧附件区可及8cm×10cm囊性占位，质韧，边界不清，活动度一般，有压痛，左侧附件区无异常。阴道超声提示子宫前位，大小30mm×21mm×22mm，形态规则，内膜厚度约2mm，节育器位置正常。子宫偏右侧见103mm×63mm不均质低回声肿块，形态不规则，提示盆腔占位。心电图正常，胸片提示右上肺斑点，纤维病灶。盆腔增强CT提示子宫右侧占位伴盆腔少量积液，考虑恶变可能。肿瘤标记物：AFP 1.68ng/ml，CA12532.7U/ml，CA19922.76U/ml，CEA 2.16ng/ml。血白蛋白25.1g/L，血钙正常。入院后第3天在全麻下行全子宫，双附件，大网膜及阑尾切除术，术中见淡血性腹水100ml，子宫萎缩，右侧附件区巨大不规则肿块9mm×8mm×6cm大小，卵巢来源，表面凹凸不平，实性感，色白质脆，输卵管拉长附着于肿块表面，与膀胱及肠管粘连，左侧输卵管及卵巢外观未见异常，结肠肠管表面见3mm×4cm粘连肿块，大网膜盆腹膜，胃大弯，肝脏，小肠未见明显累及，术中快速冰冻提示卵巢小细胞癌，清除盆腹腔肿瘤组织，剥除右侧膀胱底部及输尿管周围残留肿瘤组织。术中国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为Ⅲ期。腹水见少许异型细胞及大量红细胞(见图1)，术后病理(见图2)示右卵巢低分化癌，累及子宫外膜及肌层、右侧输卵管全层、膀胱壁、输尿管、结肠。左侧卵巢及输卵管，阑尾均未见癌浸润及转移。免疫组化结果显示：CA199(-)、CK7(-)、CA125(-)、CK20(-)、EMA(-)、ER(-)、PR(-)、vim(-)、CD99(-)、S-100×(-)。于复旦大学附属肿瘤医院会诊后结合免疫组化标记，符合分化差神经内分泌癌，以小细胞为主。HI14-13936：AE/AE3(+)、CA5.2(少部分+)、CD56(+)、CHG-A(-)、CK(+/-)、ck20(-)、ck7(-)、ER(-)、P53(+)、P63(-)、pax8(-)、PR(-)、Syn(+)、WT1(-)。

图1 腹水见少许异型细胞及大量红细胞Fig1 A small number of abnormal cells and a large number of red blood cells

术后患者恢复可，并予PEB(顺铂20mg/m2、依托泊苷100mg/m2、平阳霉素20mg/m2)4个疗程化疗，因患者化疗副反应大先后出现严重骨髓抑制、肺部感染、肠梗阻、严重低钾电解质紊乱等症状，后两个疗程行DDP+VP16方案化疗，剂量减量，未用平阳霉素，期间给予多次间断输血、白蛋白、升白细胞及胃肠减压静脉营养纠正电解质紊乱等对症支持治疗，因患者罹患膜性肾病同时予波尼松30mg qd口服，监测肿瘤标记物CA125最高升至188.9U/ml，化疗结束后监测均为正常，腹部及盆腔CT未见异常肿块。现患者术后9个月仍在继续随访中。

2 讨论

原发性卵巢神经内分泌小细胞癌非常罕见，占全部恶性肿瘤比例不足1%，是一类能够摄取胺前体，通过脱羧作用，合成和分泌胺及多肽激素的恶性肿瘤，表达常见的神经内分泌分化标志物。这类肿瘤可发生于肺、食管、胃、胰腺、喉、下咽、唾液腺、鼻腔和副鼻窦、胸腺、大肠和小肠、子宫颈、子宫内膜、卵巢、乳腺、前列腺、膀胱和皮肤等处[2-4]。原发于卵巢的肺型小细胞癌其发病率极低，恶性程度很高，病变进展快且死亡率极高。另一分型为高钙血症型，多见于儿童及年轻女性，平均23岁，约有60%的患者有高钙血症[5]。在临床上，高钙血症型中有1/3患者出现腹胀、腹痛，偶有出现恶心呕吐、烦渴、多尿等症状。而肺型无明显特异性临床表现，且与旁分泌高钙血症无关，血钙值不升高。本例患者仅有右下腹胀痛，术前肿瘤标记物正常范围，血清钙在术前检查及术后复查均无增高，可区别于高钙血症型。病理诊断是确诊的标准，免疫组化染色EMA阳性，有利于鉴别小细胞癌与原始的生殖细胞肿瘤或性索间质肿瘤[6]。该例患者我院病理科经上海肿瘤医院会诊后结合免疫组化最终明确为神经内分泌小细胞癌。

图2 术后病理示右卵巢低分化癌(苏木素-伊红染色，×40)Fig2 The pathology showed low differentiation right ovarian cancer(hematoxylin eosin staining, * 40)

既往文献报道该类型卵巢癌并不多，基本多为个案报道，没有大样本研究，大多数经积极治疗后预后不良，肺型原发性卵巢小细胞癌的报道例数最多的是1992年Echhonr等[1]报道了11例。协和医院总结了6例原发性卵巢小细胞癌患者的临床资料，患者预后很差，2例患者在发病3个月内死亡，3例患者在1～2年内死亡，只有l例患者存活了2年[7]。

该疾病在治疗上尚无有效完善的治疗方案，术后生存率与患者年龄肿瘤灶大小及辅助治疗疗效等相关，90%的患者在1年内死亡。手术治疗仍是原发性卵巢小细胞癌目前主要的治疗手段，尽可能切除肉眼所见病灶，在肿瘤细胞减灭术后行化疗或者放疗。多主张以铂类为基础的联合化疗，更倾向于多药物联合化疗，常用PAC(顺铂+阿霉素+环磷酰胺)、VAC(长春新碱+放射菌素D+环磷酰胺)、PVB(顺铂+长春新碱+平阳霉素)、PEB(顺铂+依托泊苷+平阳霉素)等。文献报道使用6药联合方案(顺铂+长春新碱十环磷酞胺十平阳霉素+表柔比星+依托泊昔)取得了较好的疗效。另外有报道化疗结合放疗等综合治疗可明显延长生存期。Harrison等[8]报道的16例卵巢小细胞癌，其中10例为Ⅰ期，6例为Ⅱ期，均在手术及铂类化疗后，接受盆腔和主动脉或全腹放疗，结果示患者术后结合化放疗，无瘤存活期延长，但是晚期患者术后放化疗效果不佳，生存期较短，ⅠA期以上的患者5年内几乎全部死亡。本例应用PEB方案连续化疗4个疗程出现较严重的化疗药物副反应，患者年龄较大，支持差，遂调整方案后坚持化疗6个疗程，目前无瘤生存期已达9个月。对于原发性卵巢小细胞癌，因病例数较少，治疗方法尚未统一，目前仍需深入研究，不断从临床总结经验完善治疗方案，尤其要研究出最佳抗肿瘤而毒副反应及耐药性最小的方案以减轻患者的痛苦提高生活质量，延缓复发，延长生存期。

总之，原发性卵巢神经内分泌小细胞癌严重威胁患者生命，其临床表现无特异性，恶性程度极高而且容易复发，现尚无有效的治疗手段，手术方式及化疗方案选择有待于不断探索与研究。

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