浅谈原料药瑞舒伐他汀钙中间体工艺及项目实例

段毅

摘 要：本文通过文献研究对现有原料药瑞舒伐他汀钙中间体的合成工艺路线进行比较，并指出其优缺点。并结合现有工程咨询项目中所涉及的项目实例对新合成工艺的技术及经济效益进行分析。

关键词：原料药；瑞舒伐他汀钙；中间体工艺；侧链

中图分类号：R927 文献标识码：A

1 瑞舒伐他汀钙的用途

瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，其主要的功能就是用于高血胆固醇症、单纯性高血脂甘油三脂症以及混合型血脂紊乱等三种病症的治疗，尤其是这种药物的使用对于降低胆固醇和油脂类指标存在较为突出的作用。2013年瑞舒伐他汀钙药品世界年销售额达到100亿美金，消耗的瑞舒伐他汀钙原料药接近40吨，所需瑞舒伐他汀钙侧链中间体在60吨左右。

2 国内瑞舒伐他汀钙及其侧链产品的生产现状

我国2006年12月才开始进口瑞舒伐他汀钙，并且直到2008年才被药监局批准进行该药物的自行生产，数量还得到了较为严格的控制，2008年仅有三家企业能够进行瑞舒伐他汀钙药物的生产，自2009年至今也仅有四家药物生产企业能够生产瑞舒伐他汀钙药物，分别为济南金达药化有限公司、山东新时代药业有限公司、上虞京新药业有限公司和江苏正大天晴药业股份有限公司。而瑞舒伐他汀钙药物的专利在2019年到期，多家仿制药公司将推出更多产品。

国内目前生产瑞舒伐他汀钙侧链的生产厂家主要有扬子江药业集团、重庆博腾精细化工有限公司、鲁南制药、中山奕安泰医药科技有限公司。这几家厂家的生产技术各有不同，分别掌握着自己的专利技术。

3 现有瑞舒伐他汀钙的合成路线及优缺点

3.1 合成工艺一（CN1340052A）。合成瑞舒伐他汀钙的一个主要工艺手段就是在强碱环境下，采用氧化二苯基膦和2-乙酸叔丁酯发生相关化学反应，对于原有的这两种材料进行拆开后重新组合，最终形成钙盐以及我们需要的瑞舒伐他汀钙产物，就这一合成工艺的具体执行效果来看并不是十分理想，尤其是这一工艺的周期特别长，不容易及时的回笼资金，并且在合成过程中因为会应用到一些氰化钾等有毒物质，所以很难确保我们最终获得的瑞舒伐他汀钙的纯度，在工业化生产中遇到很多的麻烦。

3.2 合成工艺二（US5260440）。在该合成工艺中，存在的最大问题就是侧链的合成较为困难，并且在具体的分离提纯中会遇到很多问题导致最终获得的瑞舒伐他汀钙纯度较低，并且还存在较为严重的不稳定现象，实际生产中采用的也较少。

3.3 合成工艺三（WO2004/052867）。本工艺路线中需要我们密切关注的主要问题就是在合成过程中药物分子的主体和侧链在对接过程中容易出现对接不良问题，最终导致产品生产出现问题影响产量和药物的纯度。

3.4 合成工艺四（EP0521471A）。该工艺手段主要是首先采用嘧啶母核和手性侧链经过一系列的反应最终形成瑞舒伐他汀骨架，其中主要的化学反应就是Wittig[5][6][7]反应，3-TBS氧化戊二酸酐是我们生产甲酯侧链膦盐的主要材料，使用手性扁桃酸苄酯拆分得到的化合物手性纯度不高，且大部分中间体是液体，产业化时难以纯化，技术难度非常大。

3.5 合成工艺五（WO2006091771）。该工艺主要是通过制备（3R）-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的施工工艺来完成瑞舒伐他汀钙的合成，在该工艺实施过程中最为关键的一点就是对于羧基保护基团Y来说，我们必须要求其足够大，只有足够大才能够真正确保反应中该物质的稳定性，相反，如果羧基保护基团Y过小的话就会导致合成中出现水解困难的现象，最终影响瑞舒伐他汀钙的获得，该工艺还存在一个较大的缺陷就是其生产成本较高，在生产中不易被采纳。

3.6 合成工艺六。该工艺是在2002年10月引入我国的，其主要的方法就是由睛基侧链和母核缩合之后通过一些化学反应水解形成钠盐，然后再通过化学反应得到我们所需要的瑞舒伐他汀钙。

4 项目工艺路线简述及经济分析

4.1 工艺简述。该项目采用自主研发的瑞舒伐他汀钙侧链生产技术，工艺路线共有7步：首先用格式试剂进行亲核反应得到氯醇，再在碱性环境下由氯醇氰基化得到β-羟基腈。将得到的羟基腈在醇作溶剂条件下水解酯化。在碱性条件下，将羟基保护起来。溴代丁二酰亚胺（NBS）再次合成氯醇，氧化得到氯酮，得到的溴酮在碱性条件下与三苯基磷反应得到瑞舒伐他汀钙侧链产品。

主要反应方程如图1所示。

该项目生产规模为30吨/年瑞舒伐他汀钙侧链，装置占地面积约660m2，装置建筑面积约1320m2，公用工程及土地依托现有装置。项目总投资1913万元，建设投资1517万元。本项目建设完成后，预计可实现年均营业收入8987.0万元，年均利润总额4462.6万元，年平均净利润3319.5元，项目税后投资财务内部收益率233.51%，税后投资财务净现值13768.0万元，税后投资回收期1.48年，具有很好的经济效益。盈亏平衡点为15.48%，即当产量达到设计能力的15.48%时，生产不出现亏损，这个数据说明项目的抗风险能力特别强。

结语

目前瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产工艺存在技术难度高、工艺复杂、产品直接收率低、生产成本高、产品质量较差、铬氧化物污染严重等问题。笔者参与的瑞舒伐他汀钙侧链中间体合成项目的生产工艺新，产品质量好，并给企业带来很好经济利益。

参考文献

[1]侯立飞.降血脂药罗舒伐他汀[J].药学进展，2004，28（01）： 48-49.

[2]Rick Mullin. Battening The Hatches [J]. C & EN， 2010， 88（49）：14-21.