心源性运动呼吸异常：心衰患者运动期间波浪式呼吸的临床观察*

张雪梅，孙兴国，Piergiuseppe Agostoni, 刘 方，周 娜,4，谭晓越，宋桂芹,5，谷 磊,6，刘凝华,7

(1 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 心血管疾病国家重点实验室, 心血管疾病国家临床医学研究中心，北京 100037；2 江西省南昌市第一医院心内科，南昌 330008；3. 米兰大学心衰中心，意大利 米兰，20121；4. 昆明医科大学第二附属医院心内科，云南昆明650101；5 首都医科大学电力教学医院，北京 100076；6 北京小汤山医院，北京 102200；7 河北医科大学第四医院功能科，石家庄 050000)

ZHANG Xue-mei1,2，SUN Xing-guo1△，AGOSTONI P3, LIU Fang1， ZHOU Na1,4，TAN Xiao-yue1， SONG Gui-qing1,5，GU Lei1,6， LIU Ning-hua1,7

心源性运动呼吸异常：心衰患者运动期间波浪式呼吸的临床观察*

张雪梅1,2，孙兴国1△，Piergiuseppe Agostoni3, 刘 方1，周 娜1,4，谭晓越1，宋桂芹1,5，谷 磊1,6，刘凝华1,7

(1 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 心血管疾病国家重点实验室, 心血管疾病国家临床医学研究中心，北京 100037；2 江西省南昌市第一医院心内科，南昌 330008；3. 米兰大学心衰中心，意大利 米兰，20121；4. 昆明医科大学第二附属医院心内科，云南昆明650101；5 首都医科大学电力教学医院，北京 100076；6 北京小汤山医院，北京 102200；7 河北医科大学第四医院功能科，石家庄 050000)

目的：探讨心力衰竭患者在运动期间诱发的异常波浪式呼吸模式(EIOB)的临床特点及发生机制。方法：回顾分析38例NYHA Ⅲ-Ⅳ级患者完成的症状限制性功率递增极限心肺运动试验(CPET)。观察分析计算心力衰竭患者在CPET中EIOB的发生时间、频率、振幅等临床特点。结果：本组患者男17女21在38例患者中，31例发生EIOB，发生率为81.6%。EIOB组每分通气量波浪振幅是(12±4)L/m(为平均值的81%±30%)，周期(77.0±20.0)s。EIOB组中OB发生在运动前、运动中功率低于无氧阈时、恢复期或者全程分别为24、31、4和4例；除外，在CPET的各项参数中，全部31例患者均表现EIOB的指标为RER和PETO2；29例患者和BF出现EIOB；26例患者PETCO2出现EIOB；25例患者VT、出现EIOB；2例患者HR出现EIOB。结论：严重心力衰竭患者易发生EIOB。就心脏功能对呼吸调控的影响及心衰患者呼吸异常发生机制进行了探讨。

整体整合生理学；整体整合医学；心肺运动试验；心力衰竭；波浪式呼吸；混合室效应；时相错位效应

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏疾病导致左心功能降低的一种复杂的临床综合征，是进展性疾病，是各种器质性心脏病的严重阶段。每年有5%～10%的CHF患者进展到终末期，5年病死率超过50%，严重危害人类健康[1]。随着医学的发展，各种治疗手段不断问世，对生存预后的早期评估，寻找可靠的危险分层指标显得更为重要。心肺运动试验通过运用整体整合生理学医学新理论体系，可以对运动期间呼吸、循环、血液、代谢等多系统功能的连续动态变化进行整合分析[2,3]，广泛应用于心血管、呼吸、代谢等系统疾病的诊断，对功能及疾病严重程度和治疗效果进行客观定量评估、预后预测及指导康复治疗等具有重要作用[4-7]。

波浪式呼吸(oscillitaroy breathing，OB)是一些心衰病人呈现的异常呼吸形式[8]，常发生在睡眠或运动期间[9,10]，最早由Cheney和Stokes分别在180多年前和150多年前报告[7,11]。文献报道，左心收缩性心衰伴肺动脉高压患者运动诱导的波浪式呼吸(pattern of exercise induced oscillitaroy breathing，EIOB)的发生率为18%～33%[9,10,12]，舒张性心衰患者EIOB发生率也近似[9-10]。我们曾报道北美多中心临床研究心衰Ⅱ-Ⅳ级患者心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CPET)中的EIOB发生率为51%[10]。近年来，国际上已将EIOB作为评估心力衰竭患者预后的基本指标，包括评估慢性左心衰竭患者病情严重程度、危险分层、心源性猝死及再发心衰事件、心脏移植适应症的筛选等[13,14]。尽管EIOB对心力衰竭的评估和预后具有较强的预测价值，但目前缺乏针对心衰患者EIOB的有效治疗方案，提示在心力衰竭的临床治疗和评估中需重视EIOB，进行更多有关EIOB的临床研究。本组回顾性观察并分析计算了CPET期间EIOB的临床特点。

1 对象与方法

1.1 病例选择

本研究为回顾性研究。根据2007年慢性心力衰竭诊断治疗指南[15]，选取2014年2月1日至2015年1月在我院接受CPET检查的心力衰竭患者38例作为研究对象。排除标准：单纯右心室心力衰竭患者。全部患者在检查前都获得并签署知情同意书。

1.2 心肺运动试验方案

意大利COSMED公司PFT Ergo V10.0 a系统，、每天严格多级定标后，才用于临床患者检查[16-20]所有患者首先于坐位完成全套静态肺功能检查，继之采用自行车功率计进行动态心肺运动检查，检查全程记录12导联心电图、无创血压、血氧饱和度、各项肺通气和气体交换等指标[16，21]。

按照Harbor-UCLA医学中心标准连续递增功率方案，完成症状限制性最大极限CPET[5,17,18,22]。静息3～5 min后，以60 beats/min蹬车速率无负荷热身3 min。根据受试者年龄性别和估计的功能状态，预设电磁自行车功率计的功率递增速率10～20 W/min，设定患者在6～10 min内达到症状限制性最大极限CPET，获得最大运动功率；继之继续记录≥5min恢复期数据[5,17,18,22]。

1.3 心肺运动试验数据分析方法

从意大利COSMED公司PFT Ergo V10.0 a系统导出所有测定指标的每次呼吸(breath-by-breath)原始数据进行每秒数据切割（second-by-second），然后进行10 s平均数据用来制作9图，并按照标准计算原则进行结果分析，这样可以使数据更精准[5,17-19,22,23]。

1.4 运动诱发OB (EIOB)

1.4.1 EIOB定义 ⑴在CPET期间波浪式运动通气振幅大于平均通气量的30%；⑵VE中超过3个周期或超过60%运动时间；⑶在新9图18项(除外功率)指标中，有三个以上指标连续出现3次以上呼吸呈波浪式形式变化[8]。符合上述条件的患者列入EIOB组中，不符合上述条件者，列入non-EIOB组中。

1.4.2 EIOB分析计算 在新9图[23]的VE 指标中选择呈波浪式形式变化的3个呼吸波：⑴确定起始点：所选第一个波的起点若处于波浪低点，则终点为连续第四个波浪的高点；反之所选第一个波的起点若处于波浪高点，则终点为连续第四个波浪的低点。⑵根据波浪起、止时间点，用10s平均数据计算波浪式呼吸的平均V·E。⑶计算波浪式呼吸振幅百分比：用每次呼吸逐次呼吸（B-by-B）原始数据计算3个波浪的3升3降共6个振幅。先取第一个波上升支为Amp L-H1，后面依次为第二个波上升支Amp L-H2、第三个波上升支Amp L-H3；再取第一个波下降支为Amp H- L1，后面依次为第二三波下降支Amp H- L2和Amp H- L3；上述6个数的平均数是波浪式呼吸的振幅平均值；然后再使用振幅平均值除以10 s数据相同时间段的平均VE再乘以100%，就得波浪振幅占平均V·E 的百分比。⑷计算波浪式呼吸时间周期：取第一个波浪的低点到第二个波浪的低点间期为Dura L1-L2，随后，依次为Dura L2-L3、 Dura L3-L4；再取第一个波浪的高点到第二个波浪的高点间期为Dura H1-H2，随后，依次为Dura H 2- H 3、 Dura H 3- H 4，上述3个低低和3个高点共6个数的均数是波浪式呼吸时间间期。

1.5 观察指标

观察分析CPET新9图[23]中全部19个指标参数的EIOB发生率、发生时间、持续时间。其中，比较容易表现出来的参数有12个：摄氧量(oxygen uptake，二氧化碳排出量(minute carbon dioxide output,心率(heart rate, HR)，呼吸交换率(respiratory exchange ratio, RER)，分钟通气量(minute ventilation,，通气二氧化碳排出效率，通气氧气摄取效率(oxygen uptake efficiency,，氧脉搏(V·O2/HR)，潮气量(tidal volume, VT)，呼吸频率(breath frequency, BF)，潮气末氧分压(PETO2)，潮气末二氧化碳分压(PETCO2)。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 心衰患者一般临床信息

心衰患者共38例， NYHA分级 III级5例，IV级33例，男性较多(男：女=21：17)，年龄为30～52岁，身高为146～189 cm，体质量为44～89kg。

2.2 EIOB发生率

38例受试者均有不同程度的振荡呼吸，统计分析表明只有31例患者发生EIOB，发生率为82%（表1）。与non-EIOB组相比，EIOB组波浪振幅较高，但差异无统计学意义(P＞0.05)；周期较长，差异亦无统计学意义(P＞0.05)；波浪振幅占平均振幅的百分比明显增大，差异有统计学意义(P＜0.05)。non-EIOB组7例患者均可见检测指标存在振荡变化：1例患者的8项检测指标中呈现大于3个波浪的振荡变化，波浪振幅占平均振幅的百分比小于30%；5例患者在5～9项检测指标中运动前期出现1～2个大波浪，进入运动期后消失，考虑因患者心功能差很快到达无氧阈状态，未能充分表现波浪式变化，但仍可见明显振荡变化，波浪振幅占平均振幅的百分比为67%±12%；另1例患者只有一项指标在运动前期呈现波浪式变化。

Tab. 1 EIOB analysis for paents with heart failure ()

Tab. 1 EIOB analysis for paents with heart failure ()

EIOB: Exercise induced oscillatory venlaon； non-EIOB: None of exercise induced oscillatory venlaon* P＜0.05 vs those before surgery

Duration (s) All patients3816±412±477±3075±19 EIOB3116±412±479±30*77±20 non-EIOB719±511 ±259 ±1768±12 nMean of V·Amplitude of Amplitude of E(L/m)V·E (L/m)V·E (%mean)

2.3 EIOB组OB发生时段

EIOB组患者中，OB发生在运动前、运动中、恢复期及全程分别为24例、31例、4例和4例。本研究观察到，EIOB组慢性心力衰竭患者在CPET的各个时期都有EIOB发生，以运动期最高，发生率为100%；其次为运动前期，发生率81%；恢复期最低，发生率13%。有3例患者CPET全程均出现EIOB，考虑可能与患者慢性心衰急性发作有关。本研究显示，严重心力衰竭患者中在运动前期EIOB有很高的发生率，提示严重心力衰竭患者平时较易观察到EIOB。

2.4 EIOB组各项指标OB发生率

3 讨论

3.1 EIOB临床发生机率

EIOB是指运动诱发的呈周期性变化的异常呼吸形式，不同年龄的心衰人群EIOB发生率不同，年轻人群为20%～30%，中年人群为12%～35%，老年人58%[24]。各文献在定义EIOB时，波浪式运动通气振幅大于平均通气量的15%～30%不等。本研究定义波浪式运动通气振幅大于平均通气量的30%，观察到NYHA分级IV为主重度慢性心力衰竭患者EIOB发生率高达82%。我们过去在美国多中心临床研究以NYHA分级III为主心衰患者发生率51%[10]。若定义波浪式运动通气振幅大于平均通气量的百分比更小，那么EIOB发生率会更高。所以，需要更多的研究探讨统一EIOB的定义，以利于进行广泛的EIOB研究。

3.2 EIOB临床意义

与NYHA分级、血流动力学指标、左心室射血分数和血清标志物等相比，CPET可以更客观全面地评价心力衰竭患者的功能状态，从而在心力衰竭严重程度分级、心脏移植适应证选择、心力衰竭患者预后等方面都有很大的应用价值。对心力衰竭患者具有较强的预后预测价值，证据最多CPET检测指标是峰值摄氧量、二氧化碳通气有效性或二氧化碳通气当量、摄氧有效性峰值平台[6-7，10,12,25-26]。近年我们的研究认为EIOB具有独立预测价值， EIOB与CPET核心指标结合预测死亡存活效果更佳[10]。我们的另一项睡眠研究也观察到，在11例慢性心力衰竭患者中有10例发生中枢性睡眠呼吸暂停[27]。Arzt等研究显示中枢睡眠呼吸暂停提示慢性心力衰竭患者预后差，与斜率结合分析预后价值更高[9]。荟萃分析显示心衰患者发生心血管事件的风险比较有EIOB者是没有EIOB者4倍[12]，不受疾病病因和年龄、性别的影响，更具稳定性、可靠性[12]。现在公认EIOB是心力衰竭患者预后不良的核心指标之一。

3.3 EIOB发生机制新解

传统系统生理学认为EIOB的可能发生机制不明，主要认为化学感受器受损使化学感受器敏感性升高，中枢神经系统反应低下，导致过低、过度通气交替发生。但这样不能解释严重和老年心力衰竭患者EIOB发生率增高[24]。实际上因为传统系统生理学人为地将整体划分为各自独立的功能系统，具有片面性，所以传统系统论调控观念是无法解释。近来我们提出整体整合医学新理论认为呼吸循环一体化自主调节，认为循环功能对呼吸调节起决定性作用[2,3,28-30]。在整体论指导下对心力衰竭发生EIOB的机制探讨认为 “混合室效应”和“时相错位”是主要机制，其中“混合室效应”是核心[2,3,28-30]。心衰患者每搏输出量降低，LVEDV变大和LVEF降低，因每搏和EF降低而使得呼吸调控信号（波浪幅度）从肺静脉到动脉系统被过度减弱，即过度强化的“混合室效应”，波浪式PaO2、PaCO2和H+信号幅度被降低，导致产生的呼吸幅度渐次减弱；波浪式PaO2、PaCO2和H+信号到达外周大约3 s，实现吸呼切换调控呼吸节律和频率；同时PaO2、PaCO2和[H+]a平均信号到达中枢化学感受器时呈～30 s差异，造成对低通气和高通气反应时机不一致而产生的“时相错位”相结合导致CPET期间出现波浪式呼吸，所以主要发生在严重心衰患者的EIOB，与心衰患者睡眠呼吸异常一样[27]，都属于心脏源性呼吸异常。

本研究提示，严重心力衰竭患者常见EIOB，其发生机制主要是左心室的“混合室效应”和外周与中枢化学感受器的“时相错位效应”，由于其发生机制解释是因为心脏功能低下，所以应该称之为心脏源性运动呼吸异常-波浪式呼吸。面罩增加机械死腔可能也是EIOB高发原因，使用CPET规范化操作建议使用机械死腔较小的咬口器。EIOB可发生在CPET的各个时期，尤其在运动前期和运动期EIOB发生率较高，而且可同时明显出现在CPET多项参数中。本组观察例数较少，尚需进一步扩大样本量。

结语：严重心力衰竭患者由于左心室的“混合室效应”和外周与中枢化学感受器的“时相错位效应”，而导致运动中波浪式呼吸，称为心脏源性运动呼吸异常。

参考文献

1. 卢志南,黄洁,孙兴国,等.终末期慢性心力衰竭患者运动中摄氧通气效率指标的临床应用[J].中华心血管病杂志, 2015, 43(01)： 44-50.

2. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系： 人体功能一体化自主调控[J]. 中国循环杂志, 2013, 28(2)： 88-92.

3. 孙兴国.生命整体调控新理论体系与心肺运动试验 [J].医学与哲学(人文社会医学版), 2013, 34(3)： 22-27.

4. 宁亮，孙兴国．心肺运动试验在医学领域的临床应用[J]．中国全科医学, 2013, 16(11)： 3898-3902.

5. Wasserman K, Hansen J, Sue D, et al. Principles of Exercise Testing and Interpretation [M]. 5th Edition. Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

6. 孙兴国.心肺运动在临床心血管病学的应用价值和前景[J].中华心血管杂志, 2014, 42(4)： 347-351.

7. Cheyne J. A case of hypoplexy, in which the fleshy part of the heart was converted into fat[J]. Dublin Hosp Rep, 1818, 2：216-223.

8. Balady GJ, Arena R, Sietsema K, et al. Clinician’s guide to cardiopulmonary exercise testing in adults： a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation, 2010, 122(2)： 191-225.

9. Arzt M, Harth M, Luchner A, et al. Enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic heart failure and central sleep apnea[J]. Circulation, 2003,107(15)： 1998-2003.

10. Sun XG, Hansen JE, Beshai JF, et al. Oscillatory breathing and exercise gas exchange abnormalities prognosticate early mortality and morbidity in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55： 1814-1823.

11. Stokes W. The Diseases of the heart and the aorta[J]. Dublin, Ireland： Hodges and Smith; 1854： 302-340.

12. Cornelis J, Taeymans J, Hens W, et al. Prognostic respiratory parameters in heart failure patients with and without exercise oscillatory ventilation - A systematic review and descriptive meta-analysis[J]. Int J Cardiol, 2015, 182： 476-486.

13. Leite JJ, Mansur AJ, de Freitas HF, et al. Periodic breathing during incremental exercise predicts mortality in patients with chronic heart failure evaluated for cardiac transplantation. [J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41： 2175-2181.

14. Guazzi M, Boracchi P, Arena R, et al. Development of a cardiopulmonary exercise prognostic score for optimizing risk stratification in heart failure： the periodic breathing during exercise (PROBE) study[J]. J Cardiac Fail , 2010, 16： 799-805.

15. 中华医学会心血管病学分会，中华医学会心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2007[J]．中华心血管病杂志, 2007, 35(12)： 1076-1095.

16. Hightower CE, Riedel BJ, Feig BW, et al. A pilot study evaluating predictors of postoperative outcomes after major abdominal surgery： physiological capacity compared with the ASA physical status classification system[J]. Br J Anaesth, 2010, 104(4)： 465-471.

17. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2001, 104： 429-435.

18. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Gas exchange detection of exercise-induced right-to-left shunt in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2002, 105： 54-60.

19. 孙兴国.心肺运动试验的标准化规范化规程和难点-数据分析判读[J].中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 361-365.

20. 孙兴国，胡大一.心肺运动试验的实验室和设备要求及其临床实施难点的质量控制[J].中华心血管病杂志, 2014, 42(10)： 817-821.

21. Huszczuk A, Whipp BJ, Wasserman K. A respiratory gas exchange simulator for routine calibration in metabolic studies[J]. Eur Respir J, 1990, 3(4)： 465-468.

22. Wasserman K, Sun XG, Hansen JE. Effect of biventricular pacing on the exercise pathophysiology of heart failure[J]. Chest, 2007, 132： 250-261.

23. 孙兴国. 更为强化心肺代谢等整体功能的心肺运动试验新9图图解[J].中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 369-373.

24. Scardovi AB, De Maria R, Ferraironi A, et al. A case for assessment of oscillatory breathing during cardiopulmonary exercise test in risk stratification of elderly patients with chronic heart failure[J]. Int J Cardiol, 2012, 155(1)： 115-119.

25. Corra U, Pistono M, Mezzani A, et al. Sleep and exertional periodic breathing in chronic heart failure： prognostic importance and interdependence[J]. Circulation, 2006, 113： 44-50.

26. Guazzi M, Raimondo R, Vicenzi M, et al. Exercise oscillatory ventilation may predict sudden cardiac death in heart failure patients[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 50： 299-308.

27. 谢思欣，孙兴国，王芙蓉，等.心源性睡眠呼吸异常：心衰患者睡眠期间陈施呼吸发生机制探讨的初步报告[J].中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 329-331.

28. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系概论I：呼吸调控新视野 [J].中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 295-301..

29. 孙兴国. 整体整合生理学医学新理论体系概论II：循环调控新视野[J].中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 302-307.

30. 孙兴国.整体整合生理学医学新理论体系概论III：呼吸循环一体化调控神经系统作用模式[J].中国应用生理学杂志, 2015, 31(4)： 308-315.

Circulatory breathing abnormality：Clinical observation on exercise induced oscillatory breathing pattern

(1. State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Research Center of Clinic Medicine for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037；2. Department of Cardiology, the 1stHospital of Nanchang , Nanchang 330008；3. Division of Cardiology, Institution of Heart Failure, Milan 20121, Italy; 4. Department of Cardiology, the 2ndAffiliated Hospital, Kunming Medical University, Kunming 650101；5. Beijing Electric Power Hospital ,Teaching Hospital of Capital Medical Univercity, Beijing100076; 6. Department of Rehabilition, Beijing Xiaotangshan Hospital, Beijing 102200; 7. Functional Department, the 4thAffiliated Hospital, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China)

Objective: Exercise induced oscillatory ventilation (EIOB) during cardiopulmonary exercise testing (CPET) is associated with severity and prognosis of disease, but clinical approach for the character of EIOB due to circulatory dysfunction are seldom reported. Methods:is retrospective analysis of symptom-limited maximum CPET data with an increment of 10～20 W/min in 38 patients with CHF. We calculated the duration, frequency, amplitude and other parameters of EIOB. Results:ere were 31 presenting with EIOB （82%）in all patients with CHF. In EIOB group,amplitude were (12.4±4.4)L/min (accounting for 81%±30% of mean) and duration were (77.0±20.0)s.e number of patients whose EIOB presenting at rest, exercise, recovery stage and the whole period were 24, 31, 4 and 4, respectively. Exceptthere wereRER and PETO2presenting EIOB in all 31 patients;and breath frequency in 29 patients ; PETCO2in 26 patients; VT andin 25 patients ; and HR in 2 patients. Conclusion: EIOB may occur in any period of CPET, mostly in severe patient with CHF, and presenting in many variables. Due to it is resulted from the circulatory dysfunction, we should call it circulatory (cardiac) oscillatory breathing abnormality.

holistic integrative physiology; holistic integrative medicine; cardiopulmonary exercise testing; chronic heart failure; oscillatory breathing; mixed chamber ef f ect；time phase dif f erence

R332.1

A

1000-6834 (2015) 04-365-004

ZHANG Xue-mei1,2，SUN Xing-guo1△，AGOSTONI P3, LIU Fang1， ZHOU Na1,4，TAN Xiao-yue1， SONG Gui-qing1,5，GU Lei1,6， LIU Ning-hua1,7

＊ 【基金项目】国家自然科学基金医学科学部面上项目（81470204）；国家高新技术研究发展计划(863计划)课题(2012AA021009);中国医学科学院国家心血管病中心科研开发启动基金（2012-YJR02)

2015- 06-05

2015-07-05

△【通讯作者】Tel： 010-88398300 ；E-mail： xgsun@labiomed.org