Tg、TgAb及TSH在分化型甲状腺癌术前的预测分析

惠金子 赵德善

·论著·

Tg、TgAb及TSH在分化型甲状腺癌术前的预测分析

惠金子 赵德善

目的 探讨患者术前血清促甲状腺激素、甲状腺球蛋白（Tg）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）浓度在预测甲状腺癌中的价值。方法 对122例接受手术治疗的甲状腺结节患者进行术前研究，以术后病理结果作为甲状腺结节性质的诊断金标准进行对照，其中分化型甲状腺癌55例，良性结节67例。采用化学发光法测定Tg和TSH；放射免疫分析法测定TgAb；采用彩色多普勒超声诊断仪检查甲状腺组织和颈部淋巴结。结果 甲状腺癌组的术前血清Tg水平（24.09± 64.59）ng/m l和甲状腺良性结节组（23.37±112.14）ng/m l间的差异无统计学意义（Z=-1.092，P＞0.05）；甲状腺癌组的TSH水平（2.32±2.28）m IU/L高于甲状腺良性结节组（1.75±1.22）m IU/L，（Z=-2.107，P＜0.05）；甲状腺癌组Tg联合TgAb的阳性率（72.7%）高于甲状腺良性结节组（55.2%）（χ2=3.975，P＜0.05）。各指标预测甲状腺癌的受试者工作特征曲线示，TSH值的曲线下面积（AUC）为0.611[95%可信区间（95%CI）：0.509～0.713]，P＜0.05，最佳临界值2.31m IU/L，灵敏度和特异度分别为71.6%和50.9%；TSH∶Tg值的AUC为0.617（95%CI：0.518～0.716），P＜0.05，最佳临界TSH∶Tg值为0.11 IU/mg，灵敏度和特异度分别为61.2%和50.9%；Tg曲线AUC＜0.5。结论术前血清Tg的异常升高不是甲状腺癌的独立预测因素，但其结合TgAb阳性、TSH∶Tg值＞0.11 IU/mg可作为甲状腺癌的危险预测因素，可能是甲状腺超声检查的一种有效补充诊断手段。

甲状腺肿瘤；甲状腺结节；甲状腺球蛋白；促甲状腺素；抗甲状腺球蛋白抗体；化学发光测定法；放射免疫测定

甲状腺结节是颈部最常见的肿块性疾病之一，女性、老年人、碘缺乏地区及接受头颈部放射性治疗的群体患病率更高[1]。欧美国家普通人群中的甲状腺结节超声检出率为20%～70%[2-3]，国内为18.6%，其中5%～15%为甲状腺癌[1，4]，且有增高趋势[5]。在甲状腺结节的诊断和治疗过程中，常因无法明确肿物的性质而使治疗处于两难境地。甲状腺癌起病隐匿且生物学特征多变，影像学、细胞学及临床特征与良性病变存在较多交叉，使现有的术前甲状腺结节良恶性的评价方法存在一定的误诊率。目前术前判断甲状腺结节的良恶性主要依靠甲状腺超声检查和细针穿刺细胞学（fine-needleaspiration cytology，FNAC）检查。其中常规超声（二维及多普勒超声）作为一种非侵入性检查方法，因其无创、简便易行、费用低廉等优点已被临床广泛应用，成为甲状腺结节性疾病的首选筛查方法。近年来，诸多文献显示甲状腺相关实验室检查指标，如血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibody，TgAb）和TSH水平与甲状腺癌关系密切。本研究旨在分析分化型甲状腺癌和良性结节性甲状腺疾病中Tg、TgAb及TSH水平的分布规律及差异，并结合常规超声特征探讨其对甲状腺结节良、恶性病变的潜在预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析山西医科大学第二医院普外科2012年9月至2014年9月间收治手术的甲状腺结节患者125例，同时排除小于18岁、有甲状腺手术史、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退及慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者。其中女性101例、男性24例，年龄24～77岁，平均年龄49±11岁。甲状腺癌58例，其中乳头状癌54例、滤泡状癌1例、髓样癌1例、未分化癌1例、非霍奇金淋巴瘤1例，因未分化甲状腺癌（包括髓样癌和未分化癌）和非霍奇金淋巴瘤为非分化型甲状腺癌，未被包含在本研究数据中，在最终纳入分析的55例分化型甲状腺癌患者中，男性9例、女性46例；良性结节67例（男性15例、女性52例），其中结节性甲状腺肿40例、腺瘤27例。查阅因甲状腺结节而手术的患者的病历资料，调查内容包括：患者的姓名、年龄、性别、主诉、药物使用史、头颈部照射史、血清甲状腺指标检查结果、甲状腺超声检查结果、术后病理诊断结果及病理学类型等。

1.2 方法

1.2.1 血清甲状腺指标检测

对所有患者进行血清甲状腺指标检测，包括血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、血清游离三碘甲状原氨酸（free three iodothyronine，FT3）、TSH、Tg和TgAb等。FT4、FT3、TSH及Tg为定量结果，采用化学发光法测定，测定仪器Access2型全自动化学发光分析仪和配套测定试剂均由美国贝克曼公司生产。TgAb为定性结果，采用放射免疫分析法测定，试剂由天津协和医药公司生产。

术前一周内对所有患者均采用促凝试管抽取空腹静脉血3ml，于当日按3500转/min标准低温离心10min后取血清测试。测定各项甲状腺指标，试剂界定的正常参考值范围如下：FT3：3.8～6.0 pmol/L，FT4：7.9～14.4 pmol/L，TSH：0.34～5.0m IU/L，Tg＜35 ng/ml，TgAb＜30%。各项指标均严格按照操作规程进行操作和测定。

1.2.2 甲状腺及颈部淋巴结超声

采用PHILIPS公司的iu22型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7.5～10MHz。受检者仰卧于检查床上，头部后仰以充分暴露颈前区，超声检查甲状腺左叶、右叶、峡部以及双侧颈部淋巴结。结果内容包括双叶甲状腺大小、位置，结节大小、数目，结节内部性质，如实性、囊性、囊实性、钙化等，结节内部及周边甲状腺组织血流情况等。

1.2.3 细胞病理学检查

取手术切除后的甲状腺组织标本，经脱水、透明、石蜡包埋及切片处理后行苏木素染色，于光学显微镜下观察，根据WHO细胞病理学诊断标准诊断。本研究中所有患者术前均未行甲状腺FNAC检查。

1.3 统计学处理

用SPSS 22.0软件进行数据分析，由于血清Tg、TgAb及TSH水平不服从正态分布，经对数转换后仍为非正态资料，故各组计量资料用中位数±四分位数间距表示；良性组和恶性组间Tg、TSH的比较采用Wilcoxon秩和检验；采用多元Logistic回归分析法分析甲状腺癌与各变量（包括性别、年龄、Tg、TgAb、TSH、钙化、回声、结节性质、结节血流等）的相关性；良性组和恶性组Tg、TgAb阳性率的比较采用χ2检验；检验均为双侧，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺结节患者术前血清Tg和TSH水平

纳入分析的122例患者中，术前血清Tg阳性者55例（45.1%），阳性患者中24例合并甲状腺癌（19.67%）；血清TSH升高者12例（9.8%），其中9例为甲状腺癌患者（7.4%）。甲状腺良恶性结节患者术前血清Tg和TSH水平测定结果见表1。采用Wilcoxon秩和检验比较良性组和恶性组的Tg水平差异无统计学意义（Z=-1.292，P＞0.05），两组TSH水平的差异有统计学意义（Z=-2.107，P＜0.05）。

表1 甲状腺良恶性结节患者术前血清Tg和TSH水平测定结果Table 1 Preoperative serum thyroglobulin and TSH level determination results in patientswith benign andmalignant thyroid nodules

2.2 甲状腺结节良性组与恶性组间Tg和TgAb的升高情况

甲状腺良恶性结节患者的术前血清Tg和TgAb的分布情况见表2。采用χ2检验比较，得出甲状腺结节良性组与恶性组Tg的阳性率差异无统计学意义（χ2=0.085，P＞0.05）；两组间TgAb的阳性率差异有统计学意义（χ2=4.545，P＜0.05）；良性组和恶性组Tg联合TgAb[即Tg和（或TgAb）]的阳性率差异有统计学意义（χ2=3.975，P＜0.05）。良性甲状腺结节和甲状腺癌中Tg和TgAb同时增高的例数分别为3例和2例。

表2 甲状腺良恶性结节患者的术前血清Tg和TgAb的阳性例数Table 2 Positive casesofpreoperative serum thyroglobulin and antithyroglobulin antibody in patientswith benign and malignant thyroid nodules

2.3 Tg、TgAb及TSH与甲状腺癌的相关风险分析

对Tg、TgAb及TSH等血清指标与甲状腺癌的相关风险分别进行Logistic回归分析，结果示血清Tg抗体阳性、血清TSH升高是甲状腺癌的危险因素（表3、图1）。血清Tg水平与甲状腺癌的相关性不显著，考虑到TgAb对Tg的影响，将二者联合起来统计分析，得出Tg和TgAb阴性与甲状腺癌的风险呈负相关（表3）。

2.4 TSH、Tg以及TSH与Tg的比值（TSH∶Tg值）预测甲状腺癌的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析

TSH的ROC显示曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.611[95%可信区间（95%CI）：0.509～0.713]，P＜0.05。约登指数最大时，TSH取最佳临界值2.31m IU/L，灵敏度和特异度分别为71.6%和50.9%；TSH∶Tg的ROC显示AUC为0.617（95%CI：0.518～0.716），P＜0.05，最佳临界TSH∶Tg值为0.11 IU/mg，灵敏度和特异度分别为61.2%和50.9%；Tg的ROC显示AUC＜0.5，故单独Tg因素对甲状腺癌的预测价值不太理想（图2）。

表3 Tg、TgAb及TSH与甲状腺癌相关性的Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of correlation between thyroid cancer and thyroglobulin，antithyroglobulin antibody and TSH

图1 不同TSH水平的甲状腺癌和甲状腺良性结节比例Fig.1 The proportion of caseswith thyroid cancer and benign thyroid nodules in differentTSH levels

2.5 超声检查结果

纳入分析的122例患者中，低回声型62例（50.8%），其中甲状腺癌44例（36.1%）；等回声或高回声型60例（49.2%），其中甲状腺癌10例（8.2%）；伴钙化者47例（38.5%），其中甲状腺癌37例（30.3%）；囊性结节者6例，均为良性；实性结节者47例（38.5%），其中31例（25.4%）为甲状腺癌；囊实性69例（56.6%），其中24例（19.7%）为甲状腺癌；结节内部及周边无或仅见少量血流者60例（49.2%），其中29例（23.8%）为甲状腺癌；结节内部无或少量血流而周边可见丰富血流信号者28例（23.0%），其中4例（3.1%）为甲状腺癌；结节内部及周边均可见丰富血流信号者 34例（27.9%），其中22例（18.0%）为甲状腺癌。

图2 TSH、Tg和TSH：Tg值预测甲状腺癌的ROC曲线 图中，Tg：甲状腺球蛋白；TgAb：抗甲状腺球蛋白抗体。Fig.2 Rreceiveroperating characteristic curveof TSH，thyroglobulin and TSH：thyroglobulin valuespredicting thyroid cancer

表4 甲状腺超声检查征象相关危险因素的Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of related risk factors of thyroid cancer in ultrasound

3 讨论

甲状腺癌是最常见的颈部恶性肿瘤，近年来因FNAC检查技术的广泛应用，术前甲状腺癌的诊断率已明显提高。但由于其生物学的异质性、恶性程度不等、病理进展缓慢等因素，其发病隐匿，在一定程度上与良性结节较难区分。目前，FNAC检查技术是术前确诊甲状腺结节良恶性的重要技术和手段，确诊率可达80%，但仍有20%的可疑和漏诊率[6]，且国内很多地区尚未能将该技术作为临床常规技术方法来广泛开展。早期发现甲状腺癌可避免中、高危甲状腺癌出现转移性病灶，但要尽量避免对微小甲状腺癌的过度诊断、过度治疗给患者带来的经济和心理方面的负担和压力。如何能在二者间寻找到一个平衡点已成为临床医师所面临的一道重要难题，尤其是良恶性甲状腺结节的鉴别诊断更为重要。再增加哪些甲状腺指标可有助于甲状腺结节的良恶性鉴别诊断？这为更多甲状腺指标，如Tg、TgAb、TSH等在甲状腺结节良恶性鉴别方面的应用提供了一定的探索空间。

Tg是甲状腺滤泡上皮分泌的糖蛋白，一般被认为是分化型甲状腺癌的肿瘤标志物[5]，常用来进行术后血清Tg含量的监测，以判断疾病预后和评价治疗效果[7]。而在大量调查潜在临床因素预测术前甲状腺恶性结节的研究中显示，高血清Tg水平是预测甲状腺结节为恶性的重要临床特征[8]，Tg水平是可在不确定性质的甲状腺结节细胞学诊断中区分甲状腺良性结节与分化型甲状腺癌的有用标记物[9]。近期，Rinaldi等[10]的一项大样本多中心研究显示，Tg升高是甲状腺癌的危险因素，多年持续存在的高Tg水平，尤其是进行性连续增高可能是甲状腺结节转化为恶性的重要指征。本研究中Tg与甲状腺癌的相关度未达到上述水平，可见一次性Tg检查对甲状腺癌的预测价值并不理想，可能与以下因素有关：①检测时间不同，Rinaldi等研究的是甲状腺组织未转变为甲状腺癌时的多年连续血清Tg水平，且对照组为正常群体。而本研究的研究对象为高度怀疑恶性的甲状腺结节患者，对照组为甲状腺良性结节患者，所测血清Tg均为其术前一周内的水平。通常良性甲状腺结节在逐渐转化为甲状腺癌时，随着甲状腺癌组织的快速生长，极易导致甲状腺组织细胞坏死，Tg透过甲状腺滤泡膜释放入血。因Tg在正常人体内的生物半衰期为8 d左右，若术前一段时间甲状腺癌的发展缓慢，甲状腺滤泡的持续性破坏已经停止，血清Tg经肝脏生理性灭活后其水平可逐渐降低至正常。②TgAb的影响，TgAb的滴度高低将直接影响血清Tg水平，当TgAb存在并异常增高时，可能导致血清Tg检测结果为阴性。③种群差异，甲状腺滤泡癌患者的血清Tg水平要高于甲状腺乳头状癌，而本研究中甲状腺滤泡癌占比仅为1.8%（1/55）。

本研究发现，甲状腺癌和甲状腺良性结节患者的Tg异常升高率、TgAb阳性率分别为43.6%（24/ 55）、46.3%（31/67）和32.7%（18/55）、13.4%（9/ 67），提示TgAb与甲状腺癌有一定的相关性。由于Tg和TgAb相互影响，可将两者联合起来比较良性组与恶性组的差异，甲状腺癌组的Tg升高和（或）TgAb阳性所占比例高达72.7%，与良性组有较大差异。Logistic回归分析再次证实Tg和（或）TgAb升高是甲状腺癌的危险因素。

多项研究发现，甲状腺癌患者的血清TSH水平均高于甲状腺良性结节患者[11-12]，与本研究结果一致。图1可见随着TSH水平的增高，甲状腺癌所占比例明显增大，但将该项指标用于甲状腺结节良恶性病变的鉴别诊断还有一定难度。图2示TSH取最佳临界值2.31m IU/L时，预测甲状腺癌的灵敏度和特异度分别为71.6%和50.9%；当TSH与Tg比值为0.11 IU/mg时约登指数最高，灵敏度和特异度分别为61.2%和50.9%，该临界值与王丽娜等[13]学者的研究结果（24.22 IU/g）不尽相同，可能是由于选择的研究群体不同所致，本研究中纳入的病例为高度怀疑甲状腺癌的甲状腺肿物，故TSH水平应较高，致使分析出的TSH∶Tg界值也较高。本研究证实，超声检查发现甲状腺结节内出现的钙化灶、高血流信号或无血流以及低回声信号等特征与分化型甲状腺癌密切相关，但在结节无钙化、等高回声的情况下可适当参考血清Tg、TgAb及TSH∶Tg等指标，在纳入本研究的55例甲状腺癌患者中，有7例并未见钙化及低回声等甲状腺癌的征象，而其中6例伴有血清Tg或TgAb升高，5例TSH∶Tg＞0.11 IU/mg。上述结果表明，血清Tg升高和（或）TgAb阳性、TSH∶Tg值＞0.11 IU/mg时，将预示分化型甲状腺癌的发生几率明显增大，术前检测血清Tg、TgAb及TSH的意义不容忽视，可作为甲状腺超声检查的补充诊断手段。

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The prediction of risk of differentiated thyroid carcinoma w ith preoperative serum thyroid stimulating hormone,thyroglobulin and antithyroglobulin antibody

Hui Jinzi,Zhao Deshan.Department of Nuclear Medicine,the Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001, China

Zhao Deshan,Email：deshanzh@163.com

ObjectiveTo explore the values of preoperative serum thyroid stimulating hormone, thyroglobulin and antithyroglobulin antibody in predicting the risk of differentiated thyroid carcinoma.Methods122 patientswith thyroid noduleswho got operationswere studied,amongwhich 55 patients with differentiated thyroid carcinoma（54 papillary and 1 follicular），67 caseswith benign thyroid nodules（40 nodular goiter and 27 adenoma）.Serum thyroid-stimulating hormone（TSH）and thyroglobulin（Tg）weremeasured by chemiluminescencemethod,and antithyroglobulin antibody（TgAb）by radioimmunoassay.Thyroid tissues and cervical lymph nodeswere checked using color doppler ultrasonic diagnostic instrument and the postoperative pathological resultswas regard as the gold standard of diagnosing thyroid cancer.ResultsPreoperative serum Tg levels in thyroid cancer group（24.09±64.59）ng/m l and benign thyroid nodules group（23.37±112.14）ng/mlhad no statistical differences（Z=1.092,P＞0.05）.TSH levels in thyroid carcinoma group （2.32±2.28）m IU/L were higher than that in benign thyroid nodules group（1.75±1.22）m IU/L （Z=2.107,P＜0.05）.The positive rate of Tg combined with TgAb in thyroid cancer group（72.7%）washigher than thatin benign thyroid nodulesgroup（55.2%）（χ2=3.975,P＜0.05）.Receiver operating characteristic（ROC）curves showing sensitivity as a function of specificity were calculated forTSH,Tg levelsand TSH∶Tg values to evaluate the potentialaccuracy of the three index as predicting differentiated thyroid carcinoma.The area under the curve（AUC）of TSH was0.611[95%confidence interval（95%CI）：0.509～0.713],P＜0.05.The optimum threshold in ROC curves of TSH was 2.31m IU/L.The sensitivity and specificity of TSH were 71.6%and 50.9%respectively.The AUC of TSH∶Tg valueswas 0.617（95%CI：0.518～0.716）,P＜0.05.The bestcritical value of TSH∶Tgwas0.11 IU/mg.The sensitivity and specificity of TSH∶Tg were 61.2%and 50.9%respectively.The AUC of Tg was less than 0.5.ConclusionsSerum thyroglobulin elevated abnormally isnotan independentpredicting factorofdifferentiated thyroid cancer.Theelevated Tg levelsand/or positive TgAb and TSH∶Tg＞0.11 IU/mg can be used as effectivesupplementarymeansofultrasound examination in predictingdifferentiated thyroid carcinoma.

Thyroid neoplasms;Thyroid nodule;Thyroglobulin;Thyrotropin;Antithyroglobulin antibody；Chemiluminescentmeasurements;Radioimmunoassay

2014-12-01）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.02.002

030001太原，山西医科大学第二医院核医学科

赵德善（deshanzh@163.com）