中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在妊娠糖尿病妇女体内的变化及意义*

何小洁 陈顺娣 柯晓燕 苏锦茜

妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）指患者在妊娠前无糖尿病或糖耐量异常，妊娠期间发生或首次被发现存在的任何程度的糖代谢异常。其确切发病机制尚未清楚，目前认为主要参与因素有遗传、胰岛素抵抗和分泌缺陷、慢性炎性反应等。据报道，该病与孕妇日后出现糖耐量异常、2型糖尿病等具有极强的相关性。此类孕妇在产后6~12周，将有43.1%转归为糖耐量异常，在产后5~16年，将有约17%~63%的孕妇发展为2型糖尿病患者[1-3]。国外更有资料证实，华人或中国妇女妊娠糖尿病的发生率显著高于白人或黑人，是其他种族的3~7倍[4-5]。因此，我国妊娠糖尿病的防控形势严峻。

超敏C反应蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）是一种经典的急性时相蛋白，由肝脏合成，在炎症等刺激开始数小时内即有明显升高，且不受放疗、化疗、皮质激素治疗等影响，目前广泛用于预测全身性的炎症、组织损伤、心脑血管疾病等。近年来，有研究发现，妊娠糖尿病患者体内较正常妊娠者而言存在着更为严重的胰岛素抵抗和低度炎症反应，血清hsCRP可作为妊娠糖尿病的预测因子，可通过监测其水平变化在早期发现妊娠糖尿病[6]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）属载脂蛋白家族成员，在人体内分布广泛，除与基质金属蛋白酶9共价结合表达于中性粒细胞的过氧化物酶阴性颗粒外，还低水平表达于人体绝大多数正常组织如肾脏、支气管、胃、小肠、胰腺、前列腺及胸腺等处[7]。研究认为NGAL是一种炎性蛋白，当炎症发生时，其在组织内的浓度将显著上升，可用于评价炎症导致的内皮损伤严重程度[8]。研究还认为NGAL是一种新型的脂肪细胞因子，可促进多种细胞生长和分化，并调节组织内的蛋白水解和胶原降解[9]。此外，研究还证实NGAL具有调节胰岛素敏感性的作用，在2型糖尿病的进展过程中扮演重要角色[10]。本项目通过检测并比较妊娠糖尿病及健康孕妇体内NGAL蛋白的水平，并了解其与血糖、炎症因子等的相关性，为进一步阐明妊娠糖尿病的可能机制打下基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取在本院内分泌科及产科门诊进行常规体检的妊娠中晚期妇女（孕24~28周），共60例。根据口服葡萄糖糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）结果，参照美国ADA协会2011年版妊娠糖尿病诊断标准[11]，将受试孕妇分为妊娠糖尿病组（GDM组，30例）和正常孕妇组（NGT组，30例）。

1.2 排除标准 有糖尿病家族史者，1型糖尿病或2型糖尿病合并妊娠者；孕前合并有糖耐量异常、高血压、甲状腺机能亢进症、多囊卵巢综合征等疾病者；受试期间有外伤、感染或孕期合并心、肝、肾等重要脏器疾病者；孕期合并有严重影响消化、吸收的胃肠道病变者；曾服用影响糖代谢或胰岛素代谢的药物。

1.3 方法 （1）一般指标的检测：受试者脱鞋帽、穿单衣，测量受试时的身高、体重，记录年龄、家族史、生活及饮食习惯，询问并记录孕前1周时的体重，计算体重指数。体重指数（Body Mass Index，BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。血压测量采取安静状态下水银血压计测右肱动脉法，测2次取平均值。（2）生化指标测定：受试者隔夜禁食8~10 h后行OGTT，留取空腹、30 min、1 h和2 h静脉血，利用葡萄糖氧化酶法检测各点血糖，酶联免疫吸附法测定血NGAL蛋白，免疫散射比浊法测定hsCRP。全自动生化分析仪测定TG、CHOL。NGAL检测试剂盒由上海广锐生物科技有限公司提供；血糖及hsCRP检测试剂盒由上海罗氏公司提供。所有受试者抽血前两周不得接受药物治疗，所有标本均同批测定，批内变异<6%。

1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用（s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义，相关分析使用Pearson相关。

2 结果

2.1 两组的一般情况比较 两组受试者的年龄、孕前体重指数、收缩压、舒张压等比较差异均无统计学意义（P>0.05）；妊娠糖尿病组孕期体重指数、血胆固醇、血甘油三酯均高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），提示妊娠糖尿病妇女较易合并肥胖、血脂异常等代谢紊乱，见表1。

表1 两组的一般情况比较（s）

表1 两组的一般情况比较（s）

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2.2 两组的FBG、NGAL水平及hsCRP比较 妊娠糖尿病组空腹血糖、血NGAL、血hsCRP均高于正常孕妇组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组的FBG、NGAL水平及hsCRP比较（s）

表2 两组的FBG、NGAL水平及hsCRP比较（s）

*与正常孕妇组比较，P<0.05

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2.3 相关性分析 两组受试者的血NGAL均与hsCRP密切相关（r=0.56，P<0.05），NGAL与空腹血糖间无相关性（P>0.05）。

3 讨论

目前关于妊娠糖尿病的发病机制尚未完全清楚，许多学者认为胰岛素抵抗是其重要病理生理基础。在妊娠过程中，随着孕期的延长，全身各胰岛素靶组织、靶器官对胰岛素敏感性下降，多种胰岛素拮抗激素如雌孕激素、胎盘泌乳素等分泌增多，导致胰岛素介导的葡萄糖利用下降，当胰岛素分泌不能代偿胰岛素抵抗时，则可能导致出现妊娠糖尿病[12]。但是，越来越多的研究发现，除胰岛素抵抗外，慢性炎症也被认为是妊娠糖尿病的一项重要致病因素。这些研究发现，妊娠糖尿病患者血白细胞计数显著升高、C反应蛋白计数显著升高，慢性炎症相关因子甘露糖结合凝集素（MBL）基因的多态性与妊娠糖尿病表型密切相关等[13-17]。此外，尚有大量研究发现，多种脂肪细胞因子如瘦素、肿瘤坏死因子α、脂联素及抵抗素等均可影响能量的摄入、储存及代谢，干扰胰岛素的生理作用，参与胰岛素抵抗，从而最终参与妊娠糖尿病的发生和发展过程[18-25]。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是一种分泌性糖蛋白，在人体多种生理病理过程中发挥着不可忽视的作用，可参与铁转运、抗菌、肿瘤浸润转移等过程。研究还发现NGAL是一种类似于超敏C反应蛋白的新型急性时相蛋白，在机体发生的感染或其他各种应激刺激反应过程中发挥重要作用[26]。另外，尚有研究认为，NGAL是一种新型的脂肪细胞因子，参与胰岛素抵抗、细胞的生长分化调节及组织内蛋白水解、胶原降解过程[9]。而近年来，NGAL与胰岛素抵抗的关系则备受关注，被认为与血糖、血胰岛素分泌、肥胖、胰岛素抵抗等呈正相关，有可能参与2型糖尿病、糖尿病肾病等疾病的发生发展[10，26-29]。

本研究设计中，两组的孕前体重指数、病史、血压等指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），提示资料具有可比性。在妊娠糖尿病组中，患者孕期的体重指数、空腹血糖、血胆固醇及血甘油三酯等一般指标均高于健康对照组，提示此类患者容易出现代谢紊乱及胰岛素抵抗状态。妊娠糖尿病患者血清hsCRP水平高于健康对照组，与其他研究结果一致，支持该类患者体内存在炎症状态的结论；妊娠糖尿病患者血清NGAL蛋白水平明显高于健康对照组，并与hsCRP呈正相关，提示NGAL的变化步调与经典的炎性标志物hsCRP一致，均在妊娠糖尿病妇女体内出现比较敏感的血清变化。NGAL的这一改变有可能与其作为炎症标志物、脂肪细胞因子的功能相关，也提示其有可能可作为炎症及胰岛素抵抗的一种标志物，在妊娠糖尿病的发生发展及早期诊断中发挥作用，值得更进一步去探寻。

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