抗氧化治疗对2型糖尿病合并急性脑梗死患者RBP4及糖脂代谢的影响*

赵亮 赵健康

氧化应激是糖尿病及其并发症的共同机制，抗氧化已成为糖尿病及其并发症新的治疗手段，α-硫辛酸是目前抗氧化剂中作用最强的一种，在预防和延缓糖尿病并发症的发生发展方面备受关注[1-2]。血清视黄醇结合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）为近年发现的一种新的脂源性细胞因子，与肥胖、胰岛素抵抗（IR）、氧化应激密切相关，成为新的研究热点[3]。有学者将RBP4视为判断2型糖尿病（T2DM）合并脑梗死患者病情严重程度的指标[4]。抗氧化治疗对该类患者RBP4水平的影响目前尚无报道，本研究通过使用α-硫辛酸治疗T2DM合并急性脑梗死（ACI）患者，旨在观察其对患者血清RBP4水平及糖脂代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月-2015年6月在临沂市河东区人民医院住院的T2DM合并ACI患者110例，其中男57例，女53例；年龄37~84岁，平均（60.7±12.8）岁；糖尿病病程11个月~28年，平均（9.3±4.1）年。将患者按入院序号随机分为治疗组56例和对照组54例，所有患者符合1999年WHO糖尿病的诊断标准和全国第四届脑血管病变学术会议修订的诊断标准，并经颅脑CT或MRI证实，且脑梗死发病时间均在72 h之内，并排除糖尿病急性并发症、合并感染、继发性糖尿病、肝肾功能异常、恶性肿瘤、脑出血、胃肠疾病及精神障碍患者。本研究已经通过本院伦理委员会审理，所有研究对象均知情并签署了同意书，两组的性别、年龄、体重指数等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组的一般资料比较

1.2 方法 所有受检者入院24 h内空腹采血，用日立7180Q全自动生化分析仪测定血糖（FPG、2 h PG、HbA1c）、血脂（TG、TC、LDL-C、FFA）、β细胞功能（HOMA-IR、HOMA-β）、胱抑素C（Cys-C）、半胱氨酸（Hcy）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肝肾功能等，采用胶乳免疫比浊法测定RBP4滴度，试剂盒由北京九强生物技术股份有限公司提供，严格按照其说明书程序操作。入院后患者均行生活方式干预，停用口服降糖药物，单纯给予胰岛素控制血糖，应用抗血小板凝聚、改善循环药物，并根据患者血脂、血压水平选用调脂、降压药物治疗。在此基础上治疗组将α-硫辛酸注射液（亚宝药业有限公司生产）600 mg加入250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d，连用3周。对照组将维生素C 3.0 g加入250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/d，连用3周。治疗结束后空腹采血复查上述指标，观察治疗前后患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP、β细胞功能、血糖、血脂、血压、体重指数、心电图、肝肾功能、电解质等方面的变化，按照《脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准》（NIHSS）进行评分并比较治疗前后的变化，同时观察药物不良反应。

1.3 统计学处理 使用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以（s）表示，比较采用配对t检验，组间比较采用两样本独立t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后的RBP4、Cys-C、Hcy及hs-CRP比较 两组治疗前的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后RBP4、Cys-C、HCY及hs-CRP的比较（s）

表2 两组治疗前后RBP4、Cys-C、HCY及hs-CRP的比较（s）

*P<0.01，△P<0.05；与治疗前比较，#与对照组比较，P<0.01

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2.2 两组治疗前后血糖和β细胞功能比较 两组治疗前的FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β 比 较，差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05），见表3。

2.3 两组治疗前后的血脂指标比较 两组治疗前的TG、TC、LDL-C、FFA比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后的TG、LDL-C、FFA比较，差异有统计学意义（P<0.01），但两组治疗后的TC比较差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表3 两组治疗前后血糖和β细胞功能比较（s）

表3 两组治疗前后血糖和β细胞功能比较（s）

*与治疗前比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.01，#P<0.05；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后两小时血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；HOMA-β：胰岛β细胞功能

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表4 两组治疗前后的血脂指标比较（s） mmol/L

表4 两组治疗前后的血脂指标比较（s） mmol/L

*与治疗前比较，P<0.01；△与对照组比较，P<0.01；TG：甘油三脂；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；FFA：脂肪酸

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2.4 两组治疗前后的NIHSS评分比较 两组治疗前的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后的NIHSS评分均低于治疗前，治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.01）；两组治疗前后NIHSS评分差值分别为（4.67±2.51）分和（6.18±2.74）分，差值比较差异有统计学意义（t=2.641，P=0.002），见表5。

表5 两组治疗前后的NIHSS评分比较（s） 分

表5 两组治疗前后的NIHSS评分比较（s） 分

*与治疗前比较，P<0.01

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2.5 两组的不良反应比较 治疗组有2例出现轻微腹胀，1例出现皮肤瘙痒，经对症处理2 d内症状消失；治疗前后患者白细胞计数、血压、体质指数、心电图、肝肾功能、电解质均无明显变化，无患者退出冶疗。

3 讨论

糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，最近的全国流行病学调查发现，18周岁以上成年人糖尿病的患病率高达11.6%[5]。长期高糖状态下，血浆纤维蛋白原增加，血黏度升高，红细胞聚集性增强、脆性增加，循环血流减慢，红细胞淤积、破裂，动脉内膜光滑程度减低，弹性纤维和平滑肌纤维在动脉管壁中层的沉积增多，因此，糖尿病患者极易发生脑梗死[6]。糖尿病合并脑梗死致死率、致残率高，存活者50%~70%遗留不同程度的肢体瘫痪、智力障碍、言语功能减退或丧失等后遗症，已成为严重的社会公共卫生问题，给家庭和社会带来沉重的负担。因此，寻找新的治疗措施，对于促进糖尿病合并脑梗死患者的早日康复、改善预后、提高患者的生活质量具有重要意义。

研究证实氧化应激是缺血性脑血管病发生发展过程的重要因素。急性脑梗死时缺血、缺氧的线粒体产生大量自由基，再灌注时这些自由基大量进入缺血组织引起生物膜脂质过氧化反应，使细胞膜生理功能遭到破坏，导致神经元结构异常而坏死。抗氧化治疗被认为是治疗糖尿病及并发症的新策略，在动物实验中疗效确切，但因临床研究所选择药物的种类、剂量、疗程等不同所获得的结果差异较大。α-硫辛酸是目前临床使用的抗氧剂中作用最强的一种，可通过清除自由基、抑制脂质过氧化反应、再生体内其他抗氧化剂、螯合金属离子等机制发挥治疗作用[7]。同时α-硫辛酸还参与三羧酸循环，改善K+-Na+-ATP酶的活性，恢复神经细胞能量通路；另外，α-硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，可以顺利通过血脑屏障深入到细胞各个部位发挥作用，所以也被称为“万能抗氧化剂”。α-硫辛酸在国内外已被广泛用于治疗糖尿病周围神经病变和糖尿病肾病等糖尿病的慢性并发症[8]。

本研究应用抗氧化剂α-硫辛酸治疗后发现患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP水平均明显降低，与使用维生素C治疗相比差异有统计学意义（P<0.05），与Uyar等[9]的研究类似。RBP4是新近发现的一种脂肪因子，主要来源于脂肪细胞和肝细胞，与IR、肥胖及多种心脑血管危险因素密切相关[10]。研究认为RBP4与糖尿病的多种并发症相关，有学者将RBP4作为2型糖尿病合并脑梗死的预测因子[11]。胱抑素C（Cys-C）即半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是一种低分子蛋白质，研究显示Cys-C不仅是早期肾损害的标志，还能够预测糖尿病的发生，参与糖尿病大血管、微血管病变的发生和发展，半胱氨酸（Hcy）是脑梗死的独立危险因素[12-13]。高敏C反应蛋白（hs-CRP）是临床上最敏感的炎性标志物之一[14]。使用抗氧化剂α-硫辛酸治疗后上述指标均明显下降说明α-硫辛酸可通过抑制脂质过氧化反应、清除自由基、再生其他抗氧化剂等途径而发挥降低脂肪因子分泌、调节半胱氨酸代谢、减轻炎症反应的作用。本研究也发现在胰岛素用量相当的情况下使用α-硫辛酸治疗后患者FPG、2 h PG、HbA1c下降更明显，可能是通过α-硫辛酸直接保护β细胞免受自由基攻击、抑制肝糖原分解、降低氧化应激、改善胰岛素抵抗等机制达到显著降糖作用，与Bao等[15]的研究结果一致。本研究还发现使用α-硫辛酸治疗后患者的TG、TC、LDL-C、FFA均明显下降，显示α-硫辛酸有明显的调脂作用，从而降低血脂异常对胰岛β细胞的脂毒性，利于β细胞功能的恢复。同时本研究还发现应用α-硫辛酸治疗后患者的HOMA-IA下降明显，HOMA-β升高显著，说明α-硫辛酸可明显改善胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能。另外，本研究发现应用α-硫辛酸治疗后患者NIHSS评分明显降低，表明α-硫辛酸可通过降糖、调脂、降低氧化应激、改善胰岛素抵抗等途径改善脑细胞代谢，促进患者症状的改善和功能的恢复[16]。在整个治疗过程中，仅个别患者出现轻微不适，经对症处理症状很快消失，说明α-硫辛酸用于治疗糖尿病合并脑梗死是安全的。

综上所述，本研究认为抗氧化剂α-硫辛酸治疗2型糖尿病合并急性脑梗死可明显降低患者的RBP4、Cys-C、Hcy、hs-CRP水平，降低血糖、血脂水平，改善β细胞功能，促进病情康复，疗效显著，安全可靠，值得临床推广应用。但是由于本研究观察的病例数尚少，α-硫辛酸治疗该类疾病的具体机制、药物的最佳剂量和疗程、药物应用的适应证等问题，还需进一步深入研究。

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