胰岛素增敏剂在多囊卵巢综合征的应用

郑明阳 王莉

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌生殖系统疾病，患者的发病率呈现出明显的上升趋势。主要表现为月经异常、不孕、多毛及痤疮等高雄激素血症症状。此外，肥胖、糖耐量异常、血脂异常等代谢紊乱表现也显著增加，考虑与胰岛素抵抗（IR）密切相关[1]。临床对于PCOS的发病机制还尚未研究彻底，临床大量研究表明高雄激素血症是PCOS常见的内分泌症状，胰岛素抵抗也是较为主要的病理生理变化。二甲双胍、罗格列酮可通过各自途径改善胰岛素敏感性、降低胰岛素水平，本文通过对比二甲双胍马来酸罗格列酮片治疗多囊卵巢综合征的胰岛素抵抗及激素水平的变化，探讨其对多囊卵巢综合征的影响及临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年5月于本医院就诊的多囊卵巢综合征患者70例作为研究对象，纳入标准为2003欧洲人类生殖和胚胎分会与美国生殖医学学会在鹿特丹会议上推荐的诊断标准。所有患者排除严重的肝、肾功能异常，并排除高泌素血症、甲状腺功能异常、库欣综合征、糖尿病及分泌雌激素的肿瘤等，并且3个月内未使用过激素类药物进行治疗。患者年龄19~39岁，采用随机数字表法将所选患者随机分为治疗组和观察组，每组35例。对照组年龄19~39岁，平均（24.3±5.4）岁，平均体重指数（BMI）为（24.95±2.87）kg/m2；治疗组年龄20~39岁，平均（26.3±6.2）岁，BMI（25.23±3.24）kg/m2。两组年龄、体重指数等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 对照组患者在月经后或者撤血后第3天开始，每晚口服炔雌醇环丙孕酮片（达英35，每片含有醋酸环丙孕酮2 mg以及炔雌醇0.035 mg，拜耳先灵药业有限公司）1片，连服21 d后停药，21 d为一疗程。在下次出血后的第3天再开始下1个疗程，连用6个月。

1.2.2 治疗组 治疗组患者口服二甲双胍马来酸罗格列酮片（商品名：文达敏，每片含盐酸二甲双胍0.5 g与马来酸罗格列酮2 mg，葛兰素史克公司生产），2片/d，炔雌醇环丙孕酮片用法同对照组。疗程6个月。治疗期间普通饮食，整个治疗过程中不能使用降血脂及其他调整代谢药物。

1.3 观察指标 一般指标：测定患者治疗前后的体重指数BMI；血清学指标：于治疗前后的月经或者撤退性出血第1~4天，测定两组患者空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素水平（FINS），计算胰岛素抵抗指数（HOMAIR）。所有研究对象于月经周期第1~4天或卵泡期清晨空腹采血，用化学发光法同批测定两组患者的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T），并计算LH/FSH水平。稳态模型评估的HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

1.4 统计学处理 所得数据采用SPSS 18.0统计软件处理，计量资料以（s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后BMI、FPG、FINS、HOMA-IR情况比较 治疗组治疗后BMI、FPG、FINS、HOMAIR均低于治疗前，比较差异有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后BMI、FPG、FINS及HOMA-IR比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后FSH、LH、LH/FSH及T情况比较 两组治疗后LH、LH/FSH及T均低于治疗前，比较差异有统计学意义（P<0.05），两组FSH与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表1 两组治疗前后BMI、FPG、FINS及HOMA-IR比较（s）

表1 两组治疗前后BMI、FPG、FINS及HOMA-IR比较（s）

*与治疗前比较，P<0.05

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表2 两组治疗前后LH、FSH、LH/FSH及T情况比较（s）

表2 两组治疗前后LH、FSH、LH/FSH及T情况比较（s）

*与治疗前比较，P<0.05

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3 讨论

多囊卵巢综合征为临床较为常见的妇科内分泌疾病，主要造成育龄期妇女不能够正常排卵，且伴有不同程度的高胰岛素血症、高雄激素血症及脂代谢异常等，属于一种代谢性综合征。据统计50%~70%的多囊卵巢综合征患者伴有胰岛素抵抗相关症状[2]。由于近年研究表明胰岛素抵抗及由此引起的高胰岛素血症是PCOS的发病环节之一，因此，如何减轻胰岛素抵抗，提高PCOS内分泌治疗效果成为一个研究热点[3]。目前，口服避孕药达英35对多囊卵巢综合征的治疗作用基本已经达成了国际的共识。达英35（炔雌醇环丙孕酮片）是临床常用口服避孕药，每片达英35中含有醋酸环丙孕酮2 mg以及炔雌醇0.035 mg，能够很好地起到抗雄激素、孕激素作用[4]。环丙孕酮能够抑制下丘脑激素的释放，使5-α还原酶活性以及黄体生成素的生成得到有效降低，对双氢睾酮和睾酮的作用起到很好的抑制效果[5]。炔雌醇能够促进肝脏生成结合球蛋白，降低患者血液中游离睾酮水平，以达到控制雄激素的目的；同时抑制外周靶器官对于雄性激素的异常反应；可以对高雄激素症状起到较强的缓解作用。因此，炔雌醇环丙孕酮在降低雄激素方面，作用比较明显，目前将其用于PCOS治疗中，已经取得显著成效[6]。本研究结果显示达英35能降低PCOS患者LH、LH/FSH及T水平，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。证实达英35在降低雄激素方面有显著效果，也是其治疗多囊卵巢综合征的主要作用方向。但患者治疗前后的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR差异无统计学意义（P>0.05），表明其在对抗高胰岛素水平，胰岛素抵抗方面无明显疗效。据相关研究显示，多囊卵巢综合征和胰岛素抵抗、高胰岛素水平呈密切相关性[7]。因此，寻找对抗胰岛素抵抗及控制高胰岛素水平的药物成为多囊卵巢综合征的研究重点。

半数以上的多囊卵巢综合征患者存在不同程度的胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。过量的胰岛素可以作用于垂体的胰岛素受体，增加黄体生成素的释放，同时使雄激素的分泌增加，并且还能够抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，从而增加游离睾酮的含量[8-9]。二甲双胍、罗格列酮可通过各自途径改善胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗。

二甲双胍是双胍类降糖类药物主要使用的药物，对于胰岛素具有增敏作用。二甲双胍主要作用机制为二甲双胍依赖丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶激活肝脏、骨骼肌等组织内的AMPK，抑制肝糖异生，减少糖原输出，促进骨骼肌葡萄糖摄取，并抑制肝脂肪合成，促进脂肪氧化，改善IR及高胰岛素血症[10]。二甲双胍作用的另一靶点为脂肪组织，一方面其有效降低血浆游离脂肪酸水平，减轻炎性反应，改善IR；同时能降低甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇水平，调节脂代谢，减少内脏脂肪含量，减轻体重[11]。因此二甲双胍通过改善IR、高胰岛素血症、调节脂代谢等作用，从而调节月经周期、促进排卵、改善高雄激素症状、减轻体重等[12]。

罗格列酮为噻唑烷二酮类的胰岛素增敏剂口服类，一旦起作用，会使受体快速激活，患者脂肪细胞分化时会出现大量小细胞，增加脂肪细胞总量，能对胰岛素敏感性有显著的改善作用，激素水平也会逐渐改善[13]。罗格列酮可以直接抑制卵巢甾体激素合成酶P450c17a羟化酶的活性而抑制雄激素合成。有研究指出单独服用二甲双胍马来酸罗格列酮片治疗多囊卵巢综合征3个月后，患者总睾酮水平下降不明显，但游离睾酮下降具有统计学意义，提示其在抑制雄激素方面有一定作用[14]。另有研究报道加用胰岛素增敏剂罗格列酮对多囊卵巢综合征治疗有效率可由未加用增敏剂前的71.43%提高达92.86%。另外，罗格列酮可以通过降低血糖来降低血液中的游离脂肪酸、甘油三酯水平，从而增强机体的溶栓能力，最终能预防和延缓多囊卵巢综合征对内分泌甚至心血管的不利影响[15-16]。本研究结果表明，在应用达英35基础上，应用二甲双胍马来酸罗格列酮片治疗后患者除LH、T水平下降外，BMI、FPG、FINS、HOMA-IR均下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P<0.05），印证了二甲双胍马来酸罗格列酮片在治疗高胰岛素水平、胰岛素抵抗方面具有显著效果，可以作为胰岛素增敏剂在多囊卵巢综合征患者中使用。

多囊卵巢综合征是一种具有高雄激素血症、胰岛素抵抗表现的内分泌综合疾病。达英35能缓解患者的高雄激素水平。二甲双胍马来酸罗格列酮片通过各自途径改善胰岛素水平，产生协调效果，降低胰岛素抵抗，比目前临床常用的二甲双胍单药效果显著，可减少药物使用剂量，又可降低副作用的发生几率。二甲双胍马来酸罗格列酮片与去氧孕烯炔雌醇联合应用不仅协同增强降低黄体生成素和雄激素作用，又能增加胰岛素敏感性，减低体重，弥补口服避孕药的不足[17-18]。因此，可以在PCOS治疗中除应用达英-35外，可考虑加用二甲双胍马来酸罗格列酮片。

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